Les protéines APOBEC3, désaminases de cytidine au carrefour du stress cellulaire, de l'édition virale et de la tumorigenèse

La famille de protéines APOBEC3 englobe une variété de fonctions importantes pour la santé humaine. Ces protéines ont la capacité intrinsèque de se lier et de modifier l'ADN simple brin grâce à un processus appelé la désamination de la cytidine. Les enzymes APOBEC3 jouent un rôle important dans le déclenchement de la réponse immunitaire innée. Elles sont par exemple, capables d'hyperéditer les génomes viraux et de restreindre leur réplication. Leur activité crée une mutation de la cytidine en thymine. La perturbation du mécanisme de régulation cellulaire qui contrôle l'activité nucléaire des protéines APOBEC3 conduit à une hypermutation généralisée de l'ADN. Ce phénomène est étroitement lié à l'instabilité génomique et favorise l'émergence de cancers. La première partie de cette thèse commence par l'examen des mutations du génome viral identifiées lors d'une épidémie mondiale de MPOX en 2022, rappelant les signatures d'édition des APOBEC3. Nous avons démontré la capacité de l'APOBEC3F à hypermuter le génome viral de la variole du singe. Nous avons corrélé ces mutations obtenues in vitro avec les mutations observées dans les isolats viraux de patients infectés. La deuxième partie de cette thèse examine le rôle de la protéine nucléaire APOBEC3B en tant que facteur de restriction de l'adénovirus. Nous avons démontré que l'expression d'APOBEC3B conduit à une diminution de la charge virale et des particules virales infectieuses de l'adénovirus. Nous avons également confirmé l'activité dépendante de la désaminase sur l'adénovirus en récupérant des séquences virales hypermutées en présence d'APOBEC3B. La troisième partie de cette thèse étudie une voie de signalisation unique des interférons (IFN) impliquée dans la détection de l'ADN mitochondrial (mt) cytosolique. Nous avons démontré dans un modèle cellulaire humain in vivo, la libération de l'ADNmt dans le cytosol lors de l'infection par le virus de la rougeole (MeV). Cet ADNmt cytosolique est associé à une forte production d'IFN, et à son tour, à la surexpression d'APOBEC3A. Cette surexpression n'est pas sans conséquence, car l'activité d'APOBEC3A entraîne la formation de cassures double-brin de l'ADN nucléaire.Comprendre les mécanismes cellulaires régissant l'APOBEC3A est essentiel, car une expression non contrôlée entraîne une instabilité génomique. Enfin, dans cette thèse, nous identifions le rôle de la protéine nucléaire RBMX. En effet, RBMX est capable de promouvoir l'intégrité génomique en bloquant l'accès d'APOBEC3A à l'ADN simple brin. Nous avons démontré que la perte de RBMX entraîne une augmentation des cassures double-brin de l'ADN induites par APOBEC3A. Tandis que la surexpression réduit la présence de mutations induites par APOBEC3A. De plus, les génomes tumoraux des patients cancéreux présentant un défaut de RBMX présentent davantage de mutations CG>TA associées à APOBEC3.