Cibler la leucémie aiguë myéloïde par la modulation du stress oxydant en associant l'auranofine et la vitamine C

L'homéostasie des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et des espèces réactives de l'azote (RNS), ainsi que la dynamique des processus redox, sont cruciaux pour réguler le destin cellulaire et maintenir une fonction cellulaire normale. Par rapport aux cellules normales, les cellules cancéreuses maintiennent généralement un état pro-oxydant persistant en raison de l'activation d'oncogènes, d'un métabolisme aberrant, de dysfonctionnements de la mitochondrie, et dans certains cas, de défauts des systèmes de défense antioxydants. Cet état pro-oxydant, ainsi que leur dépendance aux systèmes antioxydants pour leur survie, offrent une fenêtre thérapeutique pour un ciblage sélectif des cellules cancéreuses. Les molécules qui génèrent des ROS ou inhibent les systèmes antioxydants peuvent élever les niveaux de ROS au-delà d'un seuil critique incompatible avec la survie des cellules cancéreuses, sans causer de dommages significatifs aux cellules normales. Ce concept constitue la base biologique de la thérapie anticancéreuse basée sur la manipulation de l'équilibre redox. Le travail décrit ici vise à étudier l'activité anticancéreuse, basée sur la modulation redox, de la combinaison de l'auranofine (AUF) et de la vitamine C (VC) dans les cellules de leucémie aiguë myéloïde (LAM). L'AUF, un médicament antirhumatismal et un inhibiteur connu des thioredoxines réductases, a été repositionné comme agent anticancéreux prometteur. La VC, à des concentrations pharmacologiques élevées, présente des propriétés pro-oxydantes. Notre étude a démontré que la combinaison d'AUF et de VC présente une toxicité synergique contre des lignées cellulaires leucémiques LAM, éliminant efficacement ces cellules avec une toxicité moindre pour les cellules stromales normales de la moelle osseuse. Le traitement AUF/VC favorise considérablement la production de ROS dans le cytoplasme et les mitochondries et augmente considérablement les niveaux de PRDX1 et PRDX3 oxydées. De plus, le traitement AUF/VC réduit la teneur totale en ATP et diminue rapidement le potentiel de membrane mitochondrial dans les lignées cellulaires leucémiques. Nos recherches ont également révélé que le traitement AUF/VC a un impact sur diverses voies de signalisation dans différentes lignées cellulaires leucémiques. En particulier, la combinaison affecte rapidement la voie de signalisation mTOR et influence directement la phosphorylation de 4EBP1 et p70S6K, peut-être indépendamment de la voie classique mTOR, conduisant à une inhibition rapide de la synthèse protéique totale dans les cellules. Cette inhibition rapide de la synthèse protéique peut contribuer à la mort cellulaire dans les lignées cellulaires leucémiques. Nous avons évalué l'effet thérapeutique de l'AUF/VC à l'aide de 22 échantillons de LAM prélevés chez des patients. À des concentrations pharmacologiquement atteignables, la combinaison AUF/VC tue efficacement un nombre substantiel de cellules LAM primitives dans la majorité des cas analysés, avec moins de toxicité pour les cellules hématopoïétiques normales. Les tests de clonogénicité ont confirmé que la combinaison AUF/VC a une activité puissante contre les cellules souches/progénitrices de LAM tout en épargnant certaines cellules souches/progénitrices hématopoïétiques normales. Dans l'ensemble, ces résultats apportent de nouvelles perspectives sur l'activité et les mécanismes anticancéreux de la combinaison AUF et VC. Cette combinaison de deux médicaments non toxiques et facilement disponibles pourrait être efficace contre la leucémie et potentiellement d'autres cancers aux propriétés redox similaires. D'autres études précliniques sur cette combinaison pourraient ouvrir la voie à de nouvelles thérapies anticancéreuses basées sur la manipulation de l'équilibre redox.