Contrôle génétique du développement des circuits dans le système visuel du zebrafish

Le développement des réseaux neuronaux constitue un ensemble de processus sous le contrôle de mécanismes moléculaires précis qui garantissent la formation des connexions synaptiques. Ces mécanismes sont essentiels pour établir l'architecture complexe du système nerveux, une caractéristique conservée chez les espèces invertébrées et vertébrées. Les neurones sont guidés par un réseau de régulation génétique vers leurs destinations anatomiques spécifiques où ils jouent des rôles cruciaux dans le développement et le comportement. L'orchestration de ces processus implique l'interaction de facteurs de transcription, de molécules de guidage, de protéines d'adhésion et de l'activité neuronale avec les molécules d'adhésion cellulaire (CAMs) jouant un rôle fondamental dans la décision finale d'établir des connexions synaptiques. Dans les systèmes visuels du poisson zèbre et de la drosophile, ces mécanismes complexes sont observables en action. Chez la Drosophile, la CAM Capricious est essentielle pour cibler correctement un sous-ensemble spécifique de photorécepteurs vers les centres de traitement visuel du cerveau. Chez les vertébrés, les protéines orthologues appartiennent à la famille des protéines neuronales à répétitions riches en leucine (Lrrn), reconnue récemment comme essentielle à divers aspects du développement des circuits neuronaux, notamment le guidage axonal, la formation et la stabilisation des synapses. Parmi la famille des protéines LRR, la sous-famille Lrrn—comprenant des molécules telles que Lrrn2 et Lrrn3a—présente des patrons d'expression conservés chez différentes espèces allant de de la Drosophile à l'humain, en particulier lors du développement de la rétine. Malgré cette conservation, les rôles fonctionnels des Lrrn dans la formation et l'assemblage des circuits visuels chez les vertébrés restent en grande partie inexplorés. Dans cette étude, j'ai étudié les rôles de Lrrn2 et Lrrn3a dans le ciblage des axones des cellules ganglionnaires rétiniennes (RGC) au sein du tissu réceptif primaire de la rétine du poisson zèbre, le tectum optique (TO), en utilisant des techniques de perte de fonction médiées par CRISPR/Cas9. La perturbation de ces CAMs a conduit à un câblage synaptique altéré et à des déficits visuels significatifs, affectant particulièrement un sous-ensemble de RGCs projetant vers la couche la plus profonde du TO, le SAC/SPV. Cette perturbation a révélé un rôle jusqu'ici inconnu pour ces RGCs dans la formation et le réglage fonctionnel de ce circuit peu caractérisé. Ces résultats soulignent les rôles cruciaux de Lrrn2 et Lrrn3a dans la spécification et la fonction des circuits rétino-tectaux, offrant de nouvelles perspectives sur les mécanismes sous-jacents au développement du système visuel chez les vertébrés. En outre, la recherche s'étend pour explorer le rôle de deux ensembles d'interneurones exprimant des gènes lrrn dans le cerveau du poisson zèbre qui forment des contacts synaptiques dans le TO. En particulier, j'ai utilisé le séquençage de cellule unique pour générer des outils permettant d'étudier la diversité et la spécialisation des neurones commissuraux inter-tectaux (ITNs) et des neurones exprimant rln3a dans la substance grise périaqueducale (PAG), offrant des perspectives sur leurs contributions à la formation et à la fonction des circuits neuronaux. En intégrant le séquençage de cellule unique avec des analyses anatomiques et fonctionnelles, cette étude vise à offrir une compréhension globale des mécanismes génétiques, développementaux et fonctionnels sous-jacents à ces circuits neuronaux, approfondissant ainsi les connaissances sur la façon dont des réseaux neuronaux précis sont établis et maintenus. Ces découvertes mettent en lumière le rôle crucial des protéines Lrrn dans le développement du système visuel et offrent une analyse détaillée des circuits neuronaux impliqués, contribuant à une meilleure compréhension des bases génétiques et moléculaires du neurodéveloppement.