Pathological β dynamics in the progressive AAV-A53T-α-Syn model of Parkinson's disease

Im progressiven AAV1/2-A53T-Alpha-Synuclein-Parkinson-Modell bei Ratten konnten wir bestätigen, dass das Ausmaß der Neurodegeneration in der Substantia nigra pars compacta, die dopaminerge Denervierung des Striatums sowie die motorischen Beeinträchtigungen dosisabhängig waren. Ein höherer Virustiter führte zu einer stärkeren Schädigung des nigrostriatalen Systems und zu ausgeprägteren motorischen Defiziten. Diese Beobachtung legt nahe, dass eine gezielte Beeinflussung von Alpha-Synuclein – im Hinblick auf seine physiologische Konformation, Expression, Aggregation und intrazelluläre Beseitigung – bei Parkinson-Patientinnen und -Patienten zum Schutz dopaminerger Nervenzellen und zur Erhaltung der motorischen Funktion beitragen könnte und somit eine Intervention in den Krankheitsverlauf ermöglichen würde. Eine erhöhte β-Aktivität im subthalamischen Kern und im motorischen Kortex war über den gesamten Krankheitsverlauf des Hoch-Titer-A53T-Modells hinweg nachweisbar. Insbesondere zeigte die β-Aktivität im subthalamischen Kern eine progressive Zunahme und erreichte ihren größten Unterschied im Vergleich zur Niedrig-Titer-Gruppe zum letzten Messzeitpunkt. Diese erhöhte β-Aktivität im subthalamischen Kern zeigte eine stärkere Korrelation mit motorischen Defiziten und dem Ausmaß der Neurodegeneration als die erhöhte β-Aktivität im motorischen Kortex. Dies deutet darauf hin, dass eine hohe β-Aktivität im subthalamischen Kern ein Kennzeichen für die Schwere der Erkrankung sein könnte. Dieser Befund ist besonders bedeutsam für die Überwachung der Entwicklung der motorischen Funktion oder des Krankheitsfortschritts. Die Rolle abnormaler kortikaler β-Oszillationen ist hingegen noch nicht vollständig geklärt. Zukünftige Studien sollten diesen Aspekt näher untersuchen, da kortikale Signale bereits in frühen oder prodromalen Stadien der Parkinson-Erkrankung durch nicht-invasive Methoden wie Elektroenzephalografie oder Magnetenzephalografie erfasst werden können – Zeitpunkte, zu denen noch keine Elektroden im subthalamischen Kern implantiert sind. Von besonderer Bedeutung ist, dass wir zwei prädiktive Ansätze eingeführt haben. Erstens nutzten wir sowohl die niedrige β-Aktivität als auch die dopaminergen Endigungen im Striatum als Prädiktoren zur Abschätzung der motorischen Beeinträchtigungen und des dopaminergen Zellverlustes in der Substantia nigra pars compacta bei Parkinson-Ratten. Zweitens verwendeten wir Parameter der hohen β-Aktivität sowohl aus dem motorischen Kortex als auch aus dem subthalamischen Kern zur Vorhersage motorischer Defizite. Diese Beobachtungen zeigen, dass die Kombination elektrophysiologischer Messungen mit dopaminergen Analysen unsere Fähigkeit verbessern könnte, die Neurodegeneration bei Parkinson vorherzusagen und zu überwachen – und somit wertvolle Erkenntnisse sowohl für die Forschung als auch für die klinische Praxis liefern kann.