Stereochemische Entschlüsselung der Strobilurin‐PKS enthüllt die komplexe biosynthetische Logik des iterativen Aufbaus eines <i>EZE</i> ‐Triens

Zusammenfassung Iterative Typ‐I‐Polyketidsynthasen (iPKS) verwenden ein begrenztes Set katalytischer Erweiterungs‐ und β‐Prozessierungsdomänen, um komplexe Polyketide aufzubauen. Ein bemerkenswertes Beispiel ist die Strobilurin‐PKS, bei der eine einzige Dehydratase‐Domäne im Verlauf von drei Dehydratisierungszyklen ein EZE ‐Trien bildet. Hier schlüsseln wir die Strobilurin‐PKS auf und testen katalytische Domänen einzeln und in Kombination mit stereodefinierten synthetischen Substraten in vitro, um die komplexen und variablen Selektivitäten von Methylierung, Ketoreduktion und Dehydratisierung aufzudecken, die zu diesem bemerkenswerten Ergebnis führen. Im Diketidzyklus stimmen alle Stereoselektivitäten mit denen anderer verwandter Systeme überein und liefern ein E ‐Produkt. Im Triketidzyklus wird hingegen selektiv 2 R ‐methyliert, gefolgt von einer raschen Ketoreduktion zu einem ungewöhnlichen 3‐L‐Alkohol. Dieser wird wiederum eliminiert, was zum ungewöhnlichen Z ‐Alken führt. Diese Selektivitäten sind flexibel und ändern sich in jedem Zyklus in Abhängigkeit von der Substratstruktur. Damit werden erstmals die vollständigen und komplexen Regio‐ und Stereoselektivitäten einer hochreduzierenden iterativen Typ‐I‐PKS offengelegt und die wichtigen Unterschiede zu den gut untersuchten cisAT‐modularen PKS β‐Prozessierungsdomänen verdeutlicht, deren Selektivitäten vermeintlich unflexibler sind.