Pharmacological modulation of transplant recipient immunity : insights from real-world data

Cette thèse explore la modulation pharmacologique de l'immunité du patient transplanté en utilisant des données de vie réelle, combinant les approches de Pharmacoépidémiologie et de Pharmacovigilance pour une évaluation complémentaire du rapport bénéfice-risque des traitements immunosuppresseurs. Cette thèse s'articule autour de quatre études mobilisant deux approches complémentaires d'analyse des effets indésirables médicamenteux en vie réelle : la Pharmacoépidémiologie (registres SOT COVID et DIVAT) et la Pharmacovigilance (base de données de l'Organisation Mondiale de la Santé). Premièrement, elle analyse l'impact des régimes immunosuppresseurs d'entretien sur la mortalité à 60 jours liée à la COVID-19 chez une cohorte de 1451 transplantés rénaux (registre SOT COVID). L'analyse multivariée révèle une association significative entre la mortalité accrue et l'âge avancé, une créatininémie élevée, et l'utilisation de schémas immunosuppresseur comprenant des corticoïdes.Deuxièmement, l'analyse de la base de données de pharmacovigilance de l'OMS permet d'explorer l'association entre différents types d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et le risque de rejet de greffe. Une analyse de disproportionnalité met en évidence un signal significatif pour les rejets sous inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, plus précisément pour les inhibiteurs de PD1 et CTLA4, alors qu'aucun signal ne semble associé aux inhibiteurs de PDL1.Enfin, deux travaux portent sur le belatacept. D'une part, une analyse du registre DIVAT permet d'évaluer l'incidence et les facteurs prédictifs de rejet et d'infections sous belatacept. Les résultats montrent une incidence cumulée de rejet plus faible que celle observée dans les essais cliniques. Ce risque semble associé à l'introduction précoce du belatacept, à un temps d'ischémie chaude prolongé, et à la positivité des anticorps anti-HBs pré-transplantation. D'autre part, une analyse de disproportionnalité de la VigiBase explore le profil de sécurité du belatacept en vie réelle, révélant des discordances avec le résumé des caractéristiques du produit. De nouveaux signaux sont identifiés, notamment des complications infectieuses, tandis que certains effets indésirables listés dans le résumé des caractéristiques du produit ne semblent pas avoir été notifiés en vie réelle jusqu'à présent.Au total, cette thèse met en lumière la complémentarité des approches de Pharmacoépidémiologie et de Pharmacovigilance pour une meilleure compréhension de l'immunosuppression du transplanté en situation de vie réelle, ouvrant la voie à d'ultérieures études visant à confirmer les résultats obtenus et à mieux personnaliser la prise en charge pharmacologique des patients transplantés.