Biomimetic lipopolymers and stimuli-responsive lipids to tailor membrane permeability

Le transport de différents solutés à travers la membrane d’une vésicule est un élément essentiel pour construire une cellule synthétique ou des vecteurs thérapeutiques pour la nanomédecine. Dans la nature, cette diffusion à travers la membrane est souvent facilitée par des protéines ou par des dynamiques lipidiques bien particulières. Pour mieux contrôler la perméabilité d’une vésicule, les systèmes synthétiques, par exemple à base de polypeptides, sont particulièrement prometteurs, car ces polymères présentent des propriétés similaires aux protéines, notamment leur capacité à s’auto-assembler via des structures secondaires bien définies, ainsi que leurs propriétés stimulables, leur biocompatibilité et leur biodégradabilité. L’ancrage de ces polymères dans une membrane cellulaire peut ainsi être facilité via leur fonctionnalisation avec un lipide. Ces lipides sont d’ailleurs un autre levier pour contrôler la perméabilité d’une membrane, par exemple en élaborant des lipides stimulables, capables de générer une déstabilisation membranaire dans certaines conditions. Que ce soient des polymères ou des lipides, ces deux types de transporteurs synthétiques visent à être plus robustes, mais à conserver la réactivité et la réversibilité des modèles naturels.Cette thèse explore la synthèse de polypeptides et de lipides stimulables, en particulier par la température, pour imiter le transport membranaire médié par des dynamiques membranaires de phospholipides ou de protéines. Nous avons d’abord créé des conjugués lipide-polyproline qui ont pu être ancré dans des liposomes et dans lesquels ils induisent une séparation de phase réversible avec la température. Ces modifications membranaires entrainent une perméabilité des liposomes à différentes échelles (micro- et nanométrique) et permet le relargage de molécules cargos allant jusqu’à la taille de protéines. Ces polymères ont ensuite été combinés à des lipides sensibles au pH pour obtenir des vésicules dont la perméabilité peut être modulée par plusieurs stimuli. L’étude de ces lipides stimulables a ensuite guidé la conception de nouvelles structures sensibles aux cations métalliques dont l’influence sur la perméabilité membranaire a été testée.