Breaking the bottleneck on solid-phase synthesis of sterically hindered peptides with innovative immobilized ribosome-mimicking molecular reactors

多肽因高活性、强靶点特异性等优势成为全球创新药研发的重要方向。引入非天然空间位阻氨基酸可显著改善多肽药代动力学性质，但传统固相多肽合成技术制备化合物时却面临反应效率低下、副反应多等瓶颈，该问题困扰整个领域 60 余年。南京大学研究团队受核糖体翻译机制启发，设计出可迭代循环运行的固载化类核糖体分子反应器（RMMR）。其包含多肽连接位点与羧基活化位点，以类似分子内酰基转移的机制，规避传统 SPPS 的非均相扩散限制，通过 “反应器内” 与 “反应器间” 两种模式高效形成肽键。实验结果显示，RMMR SPPS 合成含 N - 甲基化、α,α- 二取代氨基酸的多肽时，粗产品纯度最高达 98%，即便含六个连续 α,α- 二取代氨基酸的 10 肽纯度也达 95%。该技术可与商用自动化合成仪完美兼容，成功实现 20 肽 “长难肽” 的高效合成，分离产率 73%。这项突破为多肽药物研发与工业化生产提供了全新解决方案。