Characterization of multiple molecular diagnosis in the field of congenital anomalies and intellectual disability

Les diagnostics moléculaires multiples (DMM), longtemps sous-estimés, s’imposent aujourd’hui comme un enjeu croissant dans les parcours diagnostiques en génétique, en particulier dans le champ des maladies rares du développement. ils sont définis par la présence d'au moins deux diagnostics moléculaires distincts, impliqués dans le phénotype du patient (par définition n'inclut pas les données additionnelles).Cette thèse s’appuie sur l’étude d’une cohorte de 2 658 patients ayant bénéficié d’un séquençage d’exome entre mars 2014 et décembre 2021 pour anomalies du développement et/ou trouble du développement intellectuel, dont 880 ont obtenu un diagnostic moléculaire contributif. À travers une réanalyse systématique des exomes positifs d’un tiers de cette cohorte, associée à un suivi longitudinal et à une mise à jour des interprétations à la lumière des avancées scientifiques, ce travail propose des repères pour mieux identifier, interpréter et intégrer les DMM dans les parcours de soins.Article 1 : Après la réanalyse des 309 exomes positifs interprétés avant décembre 2018, et la réinterprétation des DMM de la cohorte prospective de 2019 à 2021, nous avons décrit les 31 DMM sur le plan moléculaire et leurs implications cliniques.Article 2 : Après un délai de 18 mois, nous avons réinterprété les DMM potentiels, qui impliquaient une variation de signification incertaine d'intérêt, en complément d'un diagnostic avéré. Ce travail a permis le reclassement d'un quart de ces DMM potentiels, et a augmenté la fréquence des DMM de 3,5 à 4,4% des positifs. Nous les avons décrit sur le plan clinique.Article 3 : rapport d'un cas atypique et rare de DMM, associant deux pathologies génétiques avec chevauchement phénotypique et génotypique, jamais décrit dans la littérature dans la période prénatale.En éclairant les implications cliniques, méthodologiques et théoriques de ces DMM, cette recherche contribue à structurer leur place dans les modèles diagnostiques actuels, et à renforcer le dialogue entre cliniciens, biologistes et chercheurs.