Cell therapy with mesenchymal stromal cells (MSCs) of bladder tissue after radiotherapy

La radiothérapie externe est utilisée dans plus de 50% des traitement des cancers. Malgré les progrès technologiques, 5 à 10 % des patients développent des complications tardives. La vessie, organes à risques lors des traitements pelviens (prostate, col utérin, rectum), est particulièrement radiosensible. Cette thèse explore la cystite radique chronique (CRC) qui est une atteinte de la vessie après radiothérapie. L'objectif est d'évaluer les effets d'un traitement par les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) sur les mécanismes moléculaires mis en place lors de la CRC. Ce projet s'inscrit dans les priorités de l'ASNR pour la compréhension et le traitement des effets secondaires de la radiothérapie. Les traitements sont essentiellement symptomatiques. Les CSM ont démontré leur capacité anti-inflammatoire, anti fibrosant et régénérative dans des modèles de cystite interstitielle et hémorragique. Des mécanismes analogues des CSM sur les atteintes du colon et vessie irradié ont été identifiés lors des précédents travaux du laboratoire. Un modèle de CRC chez le rat a été développé avec une irradiation de la vessie dans son intégralité avec deux faisceaux à dose unique de 40 Gy (SARPP). Les CSM sont injectées par voie intra-veineuse à partir de 4,5 mois post irradiation en trois injections espacées de 15 jours. L'évaluation combinait une analyse physiologique et morphologiques (histologie, immunohistochimie, transcriptomiques et moléculaires). L'originalité de notre modèle repose sur le suivi à long terme des animaux jusqu'à 18 mois post-irradiation, permettant d'explorer les mécanismes physiopathologiques chroniques de la CRC dans une temporalité proche de celle observée chez l'homme. L'irradiation a entrainé, à partir de 12 mois, une altération de la différentiation urothéliale (accumulation stable de cellules basales de l'urothélium et une diminution du nombre de cellules superficielles) réduisant l'imperméabilité de l'urothélium. Le traitement par les CSM a induit une réduction significative de l'expression des marqueurs basaux (Krt14+, Shh) et une réexpression des marqueurs des cellules parapluies (Upk, Krt20+). Ces résultats suggèrent une régulation du renouvellement urothélial médiée par les CSM. Au niveau inflammatoire, les CSM ont également n'ont pas réduit les infiltrats de cellules immunitaires mais ils ont diminué l'activation des mastocytes, modulé la polarisation des lymphocytes vers une polarisation Th2 (anti-inflammatoire). Au niveau vasculaire, les CSM ont permis de diminuer le nombre de lésions vasculaires à partir de 6 mois post-irradiation durablement. Une hyperactivation des fibres nerveuses par des mastocytes activés a été notée à 14 mois, et corrigé par le traitement par les CSM. Le détrusor présentait une fibrose et désorganisation musculaire, qui pourrait traduire une perte de compliance et instabilité, partiellement restaurées par les CSM. Les CSM agissent de manière ciblée sur des éléments clés de la progression de la CRC : inflammation, ischémie, fibrose et neuro-hypersensibilité. Elles rétablissent l'intégrité urothéliale, stabilisent la micro-vascularisation, modulent l'inflammation chronique, limitent l'activation mastocytaire péri-neuronale et réorganisent le détrusor. Ces effets coordonnés rompent les boucles pathologiques auto-entretenues de la CRC. Ces données précliniques sont en faveur d'une stratégie innovante de traitement des effets secondaires de la radiothérapie afin d'améliorer durablement la qualité de vie des patients.