Increasing the therapeutic potential of febuxostat by developing new formulations with improved solubility and bioavailability

La présente thèse de doctorat est structurée en cinq chapitres principaux, précédés par la définition des objectifs et suivis de réflexions finales, d'annexes et de données sur la diffusion scientifique. Ce travail vise à concevoir, préparer et caractériser de nouvelles formes solides de febuxostat, afin d'en améliorer la solubilité, la biodisponibilité et le potentiel thérapeutique. Chapitre I présente une vue d'ensemble du febuxostat, ses propriétés physico-chimiques et pharmacologiques, ses usages thérapeutiques, ainsi que les limites liées à sa faible solubilité et biodisponibilité. Sont abordées diverses stratégies d'optimisation, notamment la formation de sels, la co-cristallisation et les dispersions solides amorphes, dans le cadre de l'ingénierie cristalline. Le mécanisme d'action et la comparaison clinique avec l'allopurinol complètent ce cadre. Chapitre II est consacré à la première élucidation structurale du polymorphe commercialisé du febuxostat (Forme A), par diffraction électronique 3D et diffraction des rayons X sur monocristal. Les analyses comparatives, thermiques et énergétiques, permettent une compréhension approfondie du comportement à l'état solide du composé. Chapitre III décrit la préparation et la caractérisation d'un système multi-composant febuxostat-acide p-toluène sulfonique (Tos1), via XRPD, DSC, TGA, FT-IR et SC-XRD. L'étude démontre la formation d'un sel, une amélioration significative de la solubilité aqueuse et du profil de dissolution, ce qui soutient son intérêt comme alternative améliorée au principe actif d'origine. Chapitre IV explore la formulation de nouvelles entités : sels, un co-cristal avec l'acridine (Acd1) et des dispersions solides amorphes avec le PEG6000. Leur caractérisation à l'état solide est suivie d'une évaluation biologique in vitro : tests de cytotoxicité sur cellules HepG2 et effets anti-inflammatoires sur macrophages RAW 264.7 exposés au stress oxydatif. Chapitre V résume les contributions majeures de cette recherche : l'élucidation structurale du polymorphe Forme A, le développement du co-cristal Acd1 à libération prolongée, la formulation de sels et de systèmes amorphes à base de PEG6000. L'ensemble des formulations a été évalué par des techniques analytiques et biologiques. Un brevet national a été déposé pour le co-cristal, soulignant son potentiel d'innovation. Les résultats de cette thèse ouvrent la voie à l'application de stratégies similaires à d'autres composés peu solubles, en soutenant leur évaluation préclinique et leur développement futur.