Generalisierte pustulöse Psoriasis bei einem Patienten mit Asthma nach Therapie mit Dupilumab und Tezepelumab

Sehr geehrte Herausgeber, Dupilumab, ein Antikörper gegen den Interleukin (IL)-4/13-Rezeptor, wird häufig zur Behandlung von Patienten mit atopischen Erkrankungen, wie Asthma, eingesetzt. Patienten, die mit Dupilumab behandelt werden, können Psoriasis entwickeln,1 häufig in pustulöser Form.2 Tezepelumab, ein Antikörper gegen TSLP (thymic stromal lymphopoietin), ist ebenfalls zur Asthmatherapie zugelassen. Psoriasis wurde unter Tezepelumab noch nicht berichtet. Wir berichten über den Fall eines 66-jährigen Japaners mit Bronchialasthma, der nach der Umstellung von Dupilumab auf Tezepelumab eine generalisierte pustulöse Psoriasis (GPP) entwickelte. Seit dem Alter von 3 Jahren hatte er Asthma bronchiale mit einem hohen Immunglobulin (Ig) E-Serumspiegel (503 IU/ml). Vor der Umstellung auf Tezepelumab war er 4 Jahre lang mit Dupilumab behandelt worden. Einen Monat nach Beginn der Behandlung mit Tezepelumab entwickelte der Patient GPP, die erfolgreich mit Spesolimab, einem Anti-IL-36-Rezeptor-Antikörper, behandelt wurde. Die Eigenanamnese umfasste arterielle Hypertonie, Hyperlipidämie und Hyperurikämie. In der Familienanamnese fielen Asthma bronchiale beim Vater und atopische Dermatitis bei der Schwester des Patienten auf, aber keine Psoriasis. Bei ihm wurde atopisches und exogenes Asthma bronchiale diagnostiziert, das sich mit zunehmendem Alter und Rauchen zu einem gemischten nichtallergischen endogenen Asthma entwickelt hatte. Elf Monate nach Beginn der Dupilumab-Behandlung entwickelte der Patient ein leichtes, schuppendes, makuläres Erythem im Gesicht, am Rumpf und an den Extremitäten, das unter Behandlung mit topischen Steroiden schnell abheilte. Selbst unter Dupilumab-Therapie hatte er mehrere Asthmaanfälle, die die Verabreichung von Prednisolon erforderten, so dass seine Asthmamedikation auf Tezepelumab umgestellt wurde. An Rumpf und Beinen entwickelten sich neue erythematöse Läsionen. Nach der zweiten Dosis von Tezepelumab nach 4 Wochen breiteten sich erythematöse Läsionen mit Pusteln über seinen Rumpf und seine Extremitäten aus, begleitet von Müdigkeit (Abbildung 1a-d). Die Behandlung mit Tezepelumab wurde abgesetzt. Die Laboruntersuchungen ergaben eine Leukozytose und Neutrophilie (Anzahl der weißen Blutkörperchen: 16 × 1010/l mit 86% Neutrophilen), erhöhte Serumwerte von C-reaktivem Protein (4,29 mg/dl), Laktatdehydrogenase (253 IU/l), Alanin-Aminotransferase (48 IU/l) und Kreatinin (1,22 mg/dl) sowie einen verminderten Serumalbuminspiegel (3,7 g/dl). Ein Biopsat vom Erythem am linken Oberschenkel zeigte eine subkorneale spongiforme Pustel mit neutrophiler Infiltration (Abbildung 2). Die mikrobiologische Kultur aus der Pustelflüssigkeit war negativ. Dementsprechend diagnostizierten wir bei dem Patienten eher eine GPP als eine akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), basierend auf der vorangegangenen psoriasiformen Dermatitis und dem langsamen Ausbruch der Krankheit. In den Genen IL-36RN und CARD14 wurden keine Varianten nachgewiesen. Das Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment des Patienten ergab folgende Werte: Erythem, 4; Pusteln, 2; Schuppen/Kruste, 3; insgesamt, 3. Trotz Absetzen von Tezepelumab verschlechterte sich die GPP. Der Patient wurde mit Spesolimab und Mepolizumab gegen GPP beziehungsweise Asthma behandelt, was zu schnellem Abheilen der Pusteln führte (Abbildung 1e). Nach einer zweiten Dosis Spesolimab und zweimaliger Granulozytenadsorptionstherapie bildeten sich die Läsionen fast vollständig zurück (Abbildung 1f). Obwohl die Verabreichung von Mepolizumab vor der GPP-Episode keinen Ausschlag ausgelöst hatte, trat bei dem Patienten weiterhin ein gelegentliches schuppiges Erythem auf, und innerhalb von zwei Jahren traten zwei weitere GPP-Episoden auf. Diese klinischen Befunde stützten die Diagnose von GPP und sprachen gegen AGEP. Die generalisierte pustulöse Psoriasis ist eine seltene entzündliche Hauterkrankung, die durch plötzliche auftretende sterile Pusteln und systemische Entzündung gekennzeichnet ist. Die Erkrankung ist phänotypisch von der Plaque-Psoriasis zu unterscheiden, obwohl einige Personen mit GPP auch Psoriasis-Plaques aufweisen können.3, 4 In unserem Fall führte die Langzeitbehandlung mit Dupilumab zu übermäßiger Unterdrückung der Typ-2-Entzündung und relativer Dominanz der IL-17-vermittelten Typ-3-Entzündung, wodurch eine psoriasiforme Dermatitis ausgelöst wurde, wie bereits früher berichtet.1 Dies beruht auf der der immunologischen Wirkung von IL-4.5 TSLP (thymic stromal lymphopoietin) ist ein von Keratinozyten produziertes Alarmin, das dendritische Zellen zur Induktion von Th2-Zellen anregt und damit ein Hauptregulator der Typ-2-Entzündung bei der atopischen Dermatitis ist.6 Bei Psoriasis hingegen arbeitet TSLP mit CD40L zusammen, um dendritische Zellen zur Produktion von IL-23 anzuregen und damit die Typ-3-Entzündung zu verstärken, ein Weg, der durch IL-4 gehemmt wird.7 In diesem Fall wurde der IL-4-Weg zunächst durch Dupilumab unterdrückt. Die anschließende Hemmung von TSLP, das „stromaufwärts“ von IL-4 wirkt, könnte die Typ-3-Immunreaktion weiter verstärkt und letztlich die Entwicklung einer GPP ausgelöst haben. Spesolimab ist ein neues Biologikum gegen GPP.8 Es führt bei Patienten mit GPP zu rascher Herabregulierung der Th1/Th17- und der angeborenen Entzündungssignale sowie „neutrophiler“ Mediatoren.7 Bei unserem Patienten heilten die Pusteln nach der Verabreichung von Spesolimab rasch ab. Dieser Fall deutet darauf hin, dass Spesolimab eine wirksame Behandlungsoption für die generalisierte pustulöse Psoriasis (GPP) sein kann, selbst wenn sie als biologikabedingte paradoxe Reaktion auftritt, wie dies bei GPP im Zusammenhang mit IL36RN- und CARD14-Genvarianten nachgewiesen wurde. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Blockade von TSLP im Zusammenhang mit der Hemmung der IL-4-Signalübertragung eine GPP auslösen kann, die durch IL-36 vermittelt wird und der idiopathischen GPP ähnelt. Wir danken Editage (www.editage.jp) für die Bearbeitung der englischen Sprache. Die Abteilung für Dermatologie, IST, erhielt einen Zuschuss von Boehringer Ingelheim. N.O. erhielt Honorare für Vorträge von Sanofi. Y.M. erhielt Honorare für Vorträge von AstraZeneca plc.