Metastasen im Bereich der Spalthautentnahmestelle und Teilremission nach Anti‐PD1‐Therapie: ein Fallbericht

Sehr geehrte Herausgeber, Ein 91-jähriger Patient mit metastasiertem Melanom Stadium IV stellte sich in unserer dermatoonkologischen Sprechstunde am Universitätsspital in Zürich vor. Der Patient präsentierte sich physisch und kognitiv – trotz des hohen Alters – in gutem Allgemeinzustand. Abgesehen von mehreren Nebendiagnosen, darunter arterielle Hypertonie mit Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, chronische Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus Typ 2 und Presbyakusis, bestanden keine weiteren signifikanten gesundheitlichen Einschränkungen. Die etablierte medikamentöse Therapie zur Behandlung dieser Begleiterkrankungen wurde nicht verändert. Die Diagnose des Melanoms wurde zuvor in Slowenien gestellt, wo die Primärexzision eines interskapulären Knotens erfolgte. Histologisch konnte dies als noduläres Melanom mit einer Breslow-Tiefe von mindestens 20 mm mit Ulzeration (Abbildung 1) klassifiziert werden. Die Defektdeckung erfolgte mittels Spalthaut vom linken Oberschenkel. Trotz einer darauffolgenden, interskapulär durchgeführten Radiotherapie mit 10 × 4 Gy, breiteten sich die Satellitenmetastasen weiter lokal aus. Ebenso fielen bei der Erstvorstellung in unserer Sprechstunde Metastasen im Bereich der Wundheilung an der Entnahmestelle der Spalthaut auf (Abbildung 2). Diese waren zum Zeitpunkt der Operation noch nicht vorhanden. Es stellte sich dann die zentrale Frage, ob es sich bei der beobachteten Metastasierung um eine direkte Folge einer operativen Verschleppung von Tumorzellen handelt oder ob die lokale Wundheilungsreaktion nach dem Eingriff die Ansiedlung und das Wachstum von Metastasen begünstigt, da die Wundheilung und die Tumorbildung bemerkenswerte Parallelen aufweisen.1 Aufgrund des Stadium IV wurde dem Patienten in Slowenien ein palliatives Therapiekonzept, im Sinne einer symptomorientierten medizinischen Versorgung, empfohlen, welches er jedoch ablehnte. Nach der Vorstellung bei uns am Universitätsspital in Zürich wurde zur Komplettierung des Staging ein PET-CT durchgeführt, womit bereits postulierte Lebermetastasen bestätigt werden konnten. Zusätzlich wurden nodale, ossäre, parenchymatösen (Milz) und klinisch bereits sichtbare kutane Metastasen detektiert.2 Ein rechtsseitiger Pleuraerguss wurde trotz der bekannten Herzinsuffizienz eher als maligne, im Rahmen einer Lymphangiosis carcinomatosa, interpretiert. Auf eine Pleurapunktion wurde bei fehlender Konsequenz verzichtet. Laboranalytisch zeigte sich das bereits vorbekannt erhöhte Kreatinin, ein erhöhtes C-reaktives Protein (CRP, 62 mg/l; Referenzwert < 5 mg/l), eine deutlich erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH, 856 U/l; Referenzwert < 250 U/l) sowie ein stark erhöhtes S-100-Protein (6,51 µg/l; Referenzwert < 0,105 µg/l). Die molekulargenetische Analyse zeigte keine BRAF-Mutation. Die Tumormutationslast lag bei 13,8 mut/Mb.3 Auf ausdrücklichen Therapiewunsch des Patienten wurde die Möglichkeit einer Anti-PD1-basierten Monotherapie, in diesem Fall mit Pembrolizumab, diskutiert, einschließlich dreimonatlicher Staging-Kontrollen (PET-CT, klinische Kontrollen sowie laboranalytische Bestimmungen des S-100-Proteins).4, 5 Pembrolizumab wird in einer Dosis von 200 mg alle 3 Wochen intravenös verabreicht und ist seit März 2016 in der Schweiz, in Europa und den USA bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom zugelassen.6, 7 Anti-PD1-basierte Monotherapien gehören zu Immuntherapien, welche sich in klinischen Studien als wirksam bei der Behandlung vom metastasierten Melanom erwiesen haben.4, 7, 8 Grundlegend für den Pathomechanismus des Tumorwachstums ist, dass der Programmed Death-1 (PD1)-Rezeptor auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Wenn PD-1 an seine Liganden (PD-L1 oder PD-L2) bindet, wird die Immunantwort der T-Zelle abgeschwächt oder sogar gehemmt. Anti-PD1-Antikörper binden an den PD-1-Rezeptor auf T-Zellen und verhindern so die Interaktion mit den PD-L1- oder PD-L2-Liganden. Dies hebt die Hemmung der T-Zellen auf und ermöglicht eine verstärkte Immunantwort gegen Krebszellen. Durch die Blockade der PD-1-Signalwege können T-Zellen wieder aktiv werden und gezielt Tumorzellen angreifen. Dies führt zu einer verstärkten Zytotoxizität und einer besseren Kontrolle des Tumorwachstums.8, 9 Zur Einschätzung, ob der Tumor auf eine bestimmte Immuntherapie anspricht, spielt die Tumormutationslast (Tumor Mutational Burden, TMB) eine wichtige Rolle. Gemessen wird die Anzahl der Mutationen in Krebszellen, die in einem bestimmten Abschnitt des Tumorgenoms vorkommen. Infolge der Mutationen entstehen neoantigene Peptide, die von Proteinen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) den T-Zellen präsentiert werden. Eine höhere TMB führt entsprechend zu einer verstärkten Bildung von Neoantigenen, wodurch die Erkennung durch T-Zellen erleichtert wird und somit bessere Behandlungsergebnisse durch Immuntherapien erzielt werden können.10 Typischerweise wird der TMB als Anzahl der Mutationen pro Million Basenpaare (Mutationen/Mb) ausgedrückt. Das Staging mittels PET-CT bei unserem Patienten zeigte nach drei Pembrolizumab-Infusionen ein deutliches Ansprechen. Mehrere ossäre, kutane sowie die Metastasen in der Milz waren nicht mehr nachweisbar. Zudem lag die LDH im Normbereich, und das S-100-Protein war zwar noch erhöht, zeigte jedoch einen deutlichen Rückgang. Besonders hervorzuheben ist die Dynamik der kutanen Metastasen. Während die Metastasen am Rücken eine deutliche Regression zeigten, wiesen auch die Metastasen am linken Oberschenkel, die sich im Bereich der Spalthautentnahmestelle befanden, signifikante Veränderungen auf. Im Verlauf der Immuntherapie entwickelten sich hier hyperkeratotische Plaques (Abbildung 3). Zur genaueren Beurteilung erfolgte eine Shavebiopsie, welche histologisch ein Infiltrat dicht gelagerter, zytoplasmareicher, stark pigmentierter Zellen in der Dermis zeigte. Dieses Bild entsprach einem Melanophagen-Granulom und war in erster Linie vereinbar mit einer vollständig regressiven melanozytären Proliferation. An diesem Beispiel der Metastasierung im Bereich der Spalthautentnahmestelle lässt sich die enge Verknüpfung von Wundheilung und Tumorentwicklung illustrieren: Die Wundheilung beinhaltet fest definierte Phasen: Hämostase, Entzündung, Proliferation und die Remodellierung.11 In kollagenreichen Tumor-assoziierten Fibroblasten (CAF) konnten aktivierte Gene identifiziert werden, welche diese Prozesse der Wundheilung imitieren. Die CAF lassen sich hierbei in Subtypen klassifizieren, welche die unterschiedlichen Phasen der Wundheilung repräsentieren. Beispielsweise sind im Zentrum von Tumoren Kollagen-produzierende CAF vorhanden, analog der frühen Wundheilungsphase, welche ein dichtes Stroma erzeugen, was wiederum die Penetration von T-Lymphozyten erschwert. In der Tumorperipherie sind vermehrt Elastin-produzierende CAF nachweisbar; ein Prozess, der auch in der späten Phase der Wundheilung auftritt.1 Daraus ergibt sich die Hypothese, dass chirurgische Eingriffe möglicherweise eine spezifische Mikroumgebung schaffen, die durch die Aktivierung komplexer Wundheilungsmechanismen das Risiko der Metastasenbildung begünstigt. Dieser Effekt könnte durch die verstärkte Expression von proinflammatorischen Faktoren, sowie die gezielte Rekrutierung von Immun- und Stromazellen in das betroffene Gewebe vermittelt werden. Insbesondere könnte die durch die Gewebeschädigung induzierte Freisetzung von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Komponenten der extrazellulären Matrix (ECM) eine proliferative Nische schaffen, die disseminierten Tumorzellen vorteilhafte Bedingungen für ihr Überleben und ihre klonale Expansion bietet. Die Immuntherapie könnte dabei eine entscheidende Rolle spielen, indem sie den Zugang von T-Lymphozyten zu dieser Nische erleichtern und somit zu einer gezielten Eliminierung verbleibender Tumorzellen beitragen könnte. Dieser immunvermittelte Angriff könnte letztlich eine Tumorregression induzieren, was sich in diesem eindrucksvollen klinischen Verlauf widerspiegelt. Aufgrund des erfreulichen Ansprechens nach drei Infusionen wurde die Anti-PD1-Therapie zunächst fortgesetzt. Das nächste Staging steht bevor. Der weitere Therapieverlauf des Patienten bleibt abzuwarten. Open access Veröffentlichung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL. Keiner.