Conception, synthèse, modélisation moléculaire et évaluation biologique de polyphénols et dérivés boroniques comme nouveaux inhibiteurs d'arginase

L’arginase est une métalloenzyme qui catalysel’hydrolyse de la L-arginine en urée et en L-ornithine. Unesurexpression de l’arginase contribue à divers processuspathologiques, notamment, échappement immunitaire, etremodelage tissulaire. Elle apparait dans des cancers etcertaines fibroses. L’inhibition de l’arginase présente donc unfort potentiel thérapeutique. Toutefois celle-ci reste un défi,comme en témoigne le faible nombre d’inhibiteurs efficaces:des acides α-aminés avec un résidu boronique et despolyphénols dont l’activité modérée, est compensée par leurpotentiel multi-cible. Le présent travail porte sur la conception,la synthèse, la modélisation et l’évaluation de nouveauxinhibiteurs de l’arginase. Le premier volet porte sur desinhibiteurs boroniques. Dans un premier temps, une voie desynthèse a été réorientée dans la perspective de concevoir desinhibiteurs bifonctionnels. Cette approche a conduit à lasynthèse d’un acide α-aminé avec un résidu boronique et uneancre chimique. Dans un second temps, une activité inhibitriceprometteuse d’acides β-aminés ayant été récemment identifiée,des acides β-aminés avec un résidu boronique ont été conçusselon une approche de type fragment-based. Une nouvelle voiede synthèse a été élaborée, à partir de l’acide de Meldrum, etd’une réaction d’annélation-fragmentation [3+2], conduisant àun intermédiaire de type oxazolidin-5-one, qui a ensuite étéborylé par catalyse organométallique.Toutefois, l’activité inhibitrice de ces composés s’est révéléedécevante. Le deuxième volet porte sur le développementd’inhibiteurs inspirés de produits naturels. D’abord, uneoptimisation de type hit-to-lead a été menée à partir d’une auroneidentifiée par criblage. Ce travail a conduit à la synthèse dechalcones polyphénoliques qui ont montré un meilleur résultat surl’arginase corroborée par une étude de modélisation en chimiequantique. Ensuite, un travail de pharmacomodulation dupicéatannol, un stilbène polyphénolique dont l’activité surl’arginase a été démontrée, a été engagé. La synthèse etl’évaluation d’amidines et de thioamides a permis d’identifier unthioamide avec deux motifs catéchols dont l’activité inhibitrice estdeux fois supérieure à celle du picéatannol. Une étude demodélisation en chimie quantique, a permis de rationnaliser cerésultat. De plus, ce composé a montré d’excellentes propriétésantioxydantes et au regard du potentiel multicible des polyphénols,il a été testé dans un modèle de fibrose dermique. Les résultats sontencourageants et quoiqu’ils semblent décorrélés d’un effet surl’arginase, ce composé est un candidat prometteur pour letraitement de la fibrose dont le mécanisme précis reste à élucider.