Neuro-immunological regulation of intestinal physiology by enkephalins

De nombreuses études ont montré le rôle des opioïdes d'origine immunitaire dans la régulation des processus inflammatoires et de la douleur. Lors d'une inflammation intestinale, les douleurs abdominales induites par l'activation des afférences nociceptives sont atténuées par les opioïdes libérés par les lymphocytes T CD4+. La capacité de ces lymphocytes intestinaux à produire des opioïdes est acquise au cours de leur activation par des antigènes dérivés du microbiote intestinal. Chez la souris, les enképhalines constituent les principaux, voire les seuls opioïdes produits par les lymphocytes T CD4+. L'épithélium intestinal représente la plus grande interface entre l'environnement extérieur et le système immunitaire. Il forme une barrière dynamique qui permet à la fois l'absorption des nutriments et l'échantillonnage des antigènes présents dans la lumière intestinale afin d'assurer une surveillance immunitaire de son intégrité. En condition physiologique, la majorité des lymphocytes T résidant dans la lamina propria sont des lymphocytes T effecteurs mémoires, générés à la suite de l'échantillonnage de la flore intestinale. Leur rôle dans le contrôle de la sensibilité viscérale basale est suggéré par la normalisation de la sensibilité viscérale après le transfert de lymphocytes T chez des souris SCID (syndrome d'immunodéficience combinée grave ; Severe Combined Immunodeficient). Dans ce contexte, au cours de ma thèse, j'ai étudié le rôle des enképhalines d'origine hématopoïétique dans le contrôle de l'homéostasie intestinale puis le rôle respectif des récepteurs aux enképhalines MOR et DOR sur les nocicepteurs. Grâce à l'utilisation de modèles murins, nous avons pu montrer que les enképhalines d'origine immunitaire régulent l'homéostasie intestinale, en particulier la sensibilité viscérale et la barrière intestinale. Nous avons également montré que cette régulation de la barrière intestinale par les opioïdes endogènes se fait via le récepteur DOR exprimé par les nocicepteurs. En l'absence d'enképhalines d'origine immunitaire ou en l'absence d'expression du récepteur DOR par les nocicepteurs, on observe une dysbiose du microbiote intestinal, un rapprochement des bactéries de l'épithélium et une modification de la perméabilité intestinale. De nombreuses études révèlent une accumulation de lymphocytes T effecteurs mémoires chez les personnes âgées, ainsi qu'une diminution, voire absence, de douleur viscérale. Dans ce contexte, nous nous sommes demandé si une production plus importante d'opioïdes par les lymphocytes T effecteurs mémoires pourrait rendre compte de l'absence de sensibilité viscérale. Nous avons montré que les souris âgées présentent un plus grand nombre de lymphocytes T mémoires activés ainsi qu'une capacité accrue à produire de l'enképhaline par rapport aux souris jeunes. Cette production accrue d'opioïdes s'accompagne d'une absence d'hypersensibilité viscérale, typiquement observée lors d'une colite induite par le DSS chez les souris jeunes.