Entdeckung und Totalsynthese von Crossiguanipyrazinen mit starker Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosis

Abstract Tuberkulose (TB), die durch Mycobacterium tuberculosis verursacht wird , ist nach wie vor eine der gefährlichsten Infektionskrankheiten, wobei die zunehmende Antibiotikaresistenz den dringenden Bedarf an neuen Therapeutika verschärft. Wir berichten hier nun über die Entdeckung der Crossiguanipyrazine A‐I, einer seltenen Familie von potenten Anti‐TB‐Alkylpyrazinen aus dem wenig erforschten Actinobakterium Crossiella cryophila DSM 44230. Crossiguanipyrazine (CGPs) weisen ein ungewöhnliches 3‐Methoxyl‐2,5,6‐Trialkyl‐Pyrazin‐Gerüst mit variabler Hydroxylierung und N ‐Prenylierung auf. Die Konfiguration der stereogenen Zentren der CGPs A‐G wurde durch Mosher‐Analyse und elektronische Zirkulardichroismusspektroskopie bestimmt. Die Markierung stabiler Isotope ergab einen einzigartigen biosynthetischen Ursprung aus Arginin und Acetat. Eine Hemmung des Biosyntheseweges mit einem Cytochrom‐P450‐Inhibitor unterdrückte die Hydroxylierung, während Fütterungsexperimente mit stabilem Isotopen‐markierten CGP I seine Rolle als Vorläufer für andere CGPs zeigten, was auch P450‐Enzyme in die CGP‐Diversifikation einbezieht. Die CGPs C und H zeigten im Gegensatz zu den zuvor beschriebenen zytotoxischen Naturstoffen des Trialkylpyrazin‐Typs eine starke Anti‐TB‐Aktivität im niedrigen mikromolaren Bereich ohne Zytotoxizität gegenüber Säugetierzellen. Studien zur Struktur‐Aktivitäts‐Beziehung (SAR) zeigten die entscheidende Rolle von Hydroxylierung und N ‐Prenylierung bei der Modulation der biologischen Aktivität. Darüber hinaus gelang uns die erste Totalsynthese von CGP I, die die chemische Struktur validierte und eine Grundlage für die weitere Optimierung dieser Verbindungsklasse bildet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass CGPs nützliche Ausgangsstoffe für die Entwicklung von Medikamenten gegen TB sein könnten.