Role of cGAS/STING axis in the immune response against highly pathogenic Nipah virus infection

Depuis sa première identification en 1998, le virus Nipah (NiV) a provoqué des épidémies récurrentes avec une létalité pouvant atteindre 100 %. Il existe deux souches principales : NiV-Malaisie (NiV-Mal) et NiV-Bangladesh (NiV-Ban), qui diffèrent par leur distribution géographique, leur génome et leur épidémiologie. NiV-Mal, identifié en Malaisie et à Singapour (1998-1999), se transmet par les porcs et provoque essentiellement des symptômes neurologiques avec une létalité de 40 %. NiV-Ban est responsable d'épidémies annuelles au Bangladesh et en Inde depuis 2001, provocant des symptômes respiratoires sévères et une transmission interhumaine par voie respiratoire avec une létalité moyenne de 75 %.Le réservoir du NiV, la chauve-souris frugivore Pteropus, est présent dans de nombreuses régions d'Asie, d'Océanie et d'Afrique. La déforestation, l'urbanisation et le changement climatique augmentent les contacts entre chauves-souris, animaux domestiques et humains, ce qui favorise l'émergence de nouvelles épidémies. Le NiV est classé agent pathogène de niveau 4 (BSL-4) et figure sur la liste des agents prioritaires de l'OMS en raison de l'absence de traitements ou vaccins homologués. Une meilleure compréhension des mécanismes de sa pathogenèse et de l'immunité antivirale est donc essentielle. Cette thèse explore deux axes : d'une part, les mécanismes d'activation de la voie STING pendant l'infection par NiV ; d'autre part, une comparaison de l'immunopathogenèse des deux souches virales chez la souris sauvage (WT) et chez les souris déficientes en récepteur de l'interféron de type I (IFNAR KO).Traditionnellement associée à la réponse immunitaire contre les virus à ADN, la voie STING est également impliquée dans l'immunité contre certains virus à ARN, comme ceux de la famille des Paramyxoviridae (NiV, MeV). Nos résultats montrent que l'activation de STING lors d'une infection par NiV serait induite indirectement par la libération d'ADN mitochondrial (mtDNA) dans le cytoplasme, suite à un stress cellulaire lié à la formation des syncytia, structures cellulaires multinucléées caractéristiques des infections à paramyxovirus. Les senseurs d'ADN IFI16 et cGAS détectent le mtDNA et activent STING, déclenchant des signaux antiviraux. Des lignées cellulaires HeLa knock-out pour STING, cGAS, IFI16 ou dépourvues de mtDNA ont été générées pour préciser le rôle de chaque facteur. Ce travail propose un modèle unifié de l'activation de STING induite par la fusion cellulaire, ouvrant la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques antivirales. Parallèlement, des études in vitro et in vivo ont été menées pour comparer la virulence des deux souches. En collaboration avec le réseau European Research Infrastructure on Highly Pathogenic Agents AISBL (ERINHA), des souris WT et IFNAR KO ont été infectées par voie intrapéritonéale (IP) ou intranasale (IN) avec NiV-Mal ou NiV-Ban. In vitro, les cellules IFNAR KO sont plus permissives, et NiV-Mal montre une réplication plus rapide ainsi qu'une cytopathogénicité accrue par rapport à NiV-Ban.Chez la souris, l'infection IP avec NiV entraîne une maladie chez les IFNAR KO, avec une pathogénicité plus marquée pour NiV-Mal. Le virus est détecté dans plusieurs organes, avec un tropisme cellulaire pulmonaire spécifique selon la souche. Les souris WT résistent à l'infection IP et restent asymptomatiques. En revanche, l'infection par voie IN ne provoque pas de pathologie significative, même chez les souris IFNAR KO, suggérant que d'autres barrières immunitaires protègent les voies respiratoires murines.Ce travail valide l'utilisation de souris IFNAR KO comme modèle pour l'étude des infections NiV par voie intrapéritonéale. Il met également en lumière les différences biologiques entre les deux souches virales et contribue à la compréhension de la pathogenèse du NiV. Ces résultats posent les bases de modèles murins pertinents pour le développement de thérapies et vaccins contre les virus émergents à potentiel pandémique.