Influence of thyroid hormones on the maturation and function of parvalbumin neurons in the mouse neocortex

Les interneurones GABAergiques inhibiteurs exprimant la parvalbumine (neurones PV) jouent un rôle clé dans le maintien de l'équilibre excitation/inhibition dans le néocortex chez les mammifères. La maturation des neurones PV est très sensible au déficit en hormones thyroïdiennes (HT), qui agissent principalement en se liant au récepteur nucléaire TRα1. Toutefois, les mécanismes sous-jacents, ainsi que la fenêtre temporelle d'action de l'HT au cours du développement des neurones PV, sont inconnus. De plus, on ignore si les HT jouent encore un rôle dans les neurones PV matures. Nous avons exploré ces questions en étudiant le cortex somatosensoriel de souris génétiquement modifiées chez lesquelles la signalisation HT/TRα1 est bloquée spécifiquement dans les neurones PV ou plus largement dans tous les neurones GABAergiques.Des observations histologiques ont révélé que l'action des HT pendant les deux premières semaines de vie est nécessaire pour initier l'expression de la PV et l'élaboration d'une matrice extracellulaire spécialisée appelée réseau périneuronal. En revanche, après la troisième semaine postnatale, l'impact des HT sur la maturation des neurones PV semble très réduit. L'analyse du transcriptome des neurones GABAergiques néocorticaux a permis d'identifier un petit groupe de gènes cibles potentiels pour TRα1. Ces gènes sont impliqués dans le remodelage postnatal du répertoire des canaux ioniques et dans l'élaboration d'une matrice extracellulaire spécialisée autour des neurones PV (réseaux périneuronaux). Ces données suggèrent que les HT agissent comme un déclencheur définissant les limites de périodes critiques de plasticité accrue, qui jouent un rôle fondamental dans le développement des circuits corticaux.Afin de déterminer si les hormones thyroïdiennes sont nécessaires au maintien de la fonction des neurones PV matures, nous avons analysé le phénotype de souris chez lesquelles la signalisation TH/TRα1 était sélectivement bloquée dans les neurones PV. Ces souris mutantes se développent normalement. La survie des neurones PV n'est pas compromise, mais l'expression d'un petit groupe de gènes est significativement altérée dans ces neurones. Ces modifications entraînent une altération de l'élaboration des réseaux périneuronaux et une réduction de l'excitabilité des neurones PV. Ceci est associé à des altérations de l'activité corticale, notamment des oscillations gamma. Les souris mutantes présentent des déficits comportementaux légers, mais significatifs, incluant une hyperactivité, des troubles du sommeil et une susceptibilité accrue aux crises d'épilepsie. Ainsi, les HT sont essentielles non seulement à la maturation des interneurones PV, mais aussi au maintien de leur fonction inhibitrice tout au long de la vie. En pratique, cela signifie que des altérations de la signalisation des HT, au cours du développement ou à l'âge adulte, pourraient contribuer à l'apparition de troubles neurologiques impliquant des altérations des oscillations corticales.Globalement, ces résultats indiquent que les HT agissent principalement comme un signal temporel pendant le développement des neurones PV et mettent en évidence des similitudes entre le développement périnatal des mammifères et la métamorphose des amphibiens : dans les deux cas, les HT jouent un rôle clé dans le basculement entre deux stades de développement très différents. Sur le plan biomédical, ces nouvelles connaissances seront utiles pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les troubles neurologiques associés à un déséquilibre excitation/inhibition, tels que l'épilepsie, les troubles du spectre autistique ou les troubles du déficit de l'attention.