Das Parkinson‐Medikament Tolcapon und dessen Derivative sind Potente Glykomimetische Inhibitoren des <i>Pseudomonas aeruginosa</i> Lektins LecA

Zusammenfassung Der berüchtigte Krankheitserreger Pseudomonas aeruginosa ist für die Adhäsion an Wirtszellen, deren Invasion sowie für die Biofilmbildung auf das Lektin LecA angewiesen. Angesichts des dringenden Bedarfs neuer antiinfektiver Therapien infolge antimikrobieller Resistenzen sind LecA‐Inhibitoren Gegenstand aktueller Forschung. Ergänzend zu kohlenhydratbasierten Inhibitoren hatten wir Catechole (dt. Brenzkatechine) als schwache, aber spezifische LecA‐Liganden identifiziert, welche eine neuartige Klasse der nicht‐kohlenhydratbasierten Glykomimetika darstellen. Hier berichten wir zum Catechol Tolcapon sowie zu dessen Derivaten als neuer Klasse potenter Glykomimetika. Durch die Weiterentwicklung der anfänglich millimolaren Hit‐Fragmente konnten wir Tolcapon als vielversprechende Verbindung identifizieren. Um Einblicke in die Struktur‐Wirkungs‐Beziehung (SAR) von Catecholen als LecA‐Liganden zu gewinnen, wurden mehr als 3.200 Substanzen der unternehmenseigenen Roche‐Bibliothek in einem kompetitiven Bindungsassay bei drei Konzentrationen experimentell getestet. Von diesen wurden 48 Verbindungen für weiterführende Untersuchungen ausgewählt, was zur Identifizierung von Substanzen führte, die ebenso potent wie Arylgalaktoside sind, welche derzeit als Goldstandard der LecA‐Inhibition gelten. Röntgenkristallographie und Sättigungstransfer‐Differenz (STD) NMR‐Spektroskopie zeigten konservierte Wechselwirkungen des Catecholmotivs in der Kohlenhydrat‐Bindetasche von LecA und konnten die beobachtete SAR rational erklären. Unsere Ergebnisse belegen die Machbarkeit der Entwicklung von potenten, nicht‐kohlenhydratbasierten glykomimetischen Lektin‐Inhibitoren. Diese Ergebnisse ebnen den Weg einer neuen Forschungsrichtung, die innovative Antiinfektiva hervorbringen könnte. Im weiteren Sinne haben solch kleine Moleküle das Potenzial, die Vorherschaft von Antikörpern bei der Lektin‐Inhibition in der klinischen Anwendung herauszufordern.