Biosynthese der Biphenomycine, einer Familie potenter Antibiotika

Kurzzusammenfassung Peptid‐Naturstoffe sind bedeutende Moleküle für die Entwicklung wirksamer Arzneimittel in der Humanmedizin. Die Biphenomycine sind bakterielle makrozyklische Peptide, die durch ihre einzigartigen ortho ‐Tyrosin‐(oTyr)‐Reste gekennzeichnet sind, welche über Biaryl‐Bindungen miteinander verknüpft sind. Biphenomycine zeigen eine ausgeprägte antibakterielle Aktivität gegen grampositive Krankheitserreger bereits in niedrigen Konzentrationen, ohne dabei eukaryotische Toxizität aufzuweisen. Trotz ihrer Erstbeschreibung im Jahr 1967 blieb ihr Biosyntheseweg bislang ungeklärt. In dieser Arbeit identifizierten wir den ribosomalen Ursprung der Biphenomycin‐Biosynthese und klärten sämtliche enzymatische Modifikationsschritte durch umfassende funktionelle Charakterisierung in vivo und in vitro auf. Zu den Schlüsselschritten gehören selektive ortho ‐Hydroxylierungen an zwei Phenylalanin‐Resten, katalysiert durch eine bifunktionale multinukleare, nicht‐Häm‐Eisen‐abhängige Oxygenase, welche die o Tyr‐Funktionalitäten erzeugt; eine Biaryl‐Kreuzkupplung durch ein B12‐abhängiges Radikal‐SAM‐Enzym; Modifikationen der Aminosäureseitenketten durch eine hoch regioselektive Arginase, sowie durch spezifische Hydroxylasen; und schließlich eine schrittweise proteolytische Prozessierung durch eine TldD‐ähnliche, aber selbstsuffiziente Protease. Diese Erkenntnisse klären die molekulare Grundlage der Biphenomycin‐Biosynthese auf, offenbaren bislang unbekannte duale Enzymfunktionen und schaffen die Grundlagen für die gezielte Entdeckung neuartiger Biphenomycine, sowie für die Entwicklung biotechnologischer Strategien, um Produktausbeuten zu erhöhen und Antibiotika mit verbesserter Wirksamkeit zu generieren. Die Arbeit leistet so einen entscheidenden Beitrag zur Bekämpfung zunehmender Antibiotikaresistenz und zur Entdeckung dringend benötigtet, neuer antimikrobieller Wirkstoffe.