O EIXO SERPINA1E–HEMOGLOBINA COMO POTENCIAL MODULADOR DA RETINOPATIA FALCIFORME: EVIDÊNCIAS EM MODELO MURINO HUMANIZADO PARA DOENÇA FALCIFORME

A retinopatia falciforme (RF) é uma complicação oftalmológica relevante da doença falciforme (DF), caracterizada por vaso-oclusão na microvasculatura retiniana, isquemia, degeneração tecidual e neovascularização patológica, podendo evoluir para descolamento de retina e perda visual em até 20% dos pacientes. Estudos sugerem que o gene Serpina1e e o complexo de hemoglobinas participam de vias associadas à angiogênese, estresse oxidativo e hipóxia, estando potencialmente envolvidos na fisiopatologia da RF. Neste estudo, avaliamos alterações funcionais, estruturais e transcriptômicas na retina de camundongos HbSS-Townes, modelo murino humanizado para DF. Fêmeas HbSS-Townes e C57BL/6J (n=10/grupo) foram submetidas a eletrorretinograma (ERG), tomografia de coerência óptica (TCO) e hemograma completo. O globo ocular foi coletado e a retina isolada para análises histológicas (hematoxilina-eosina), morfológicas (imunohistoquímica), transcriptômicas (RNA-seq) e validação gênica (RT-qPCR). A análise de genes diferencialmente expressos (GDE) foi realizada com DESeq2 (RStudio), seguida por análise de componentes principais (PCA) e heatmap (ClustVis). A análise de interação proteína-proteína e enriquecimento funcional foi conduzida com as ferramentas STRING e ShinyGO, respectivamente. O grupo HbSS-Townes apresentou sinais hematológicos típicos da DF (anemia, hemólise, esplenomegalia) e disfunção visual no ERG, com redução nas amplitudes das ondas a e b. A morfologia retiniana revelou degeneração da camada nuclear interna e aumento da densidade vascular na camada de células ganglionares, sem alterações estruturais detectáveis na TCO. A expressão de marcadores de angiogênese e hipóxia (Vegf e Hif2) foi significativamente aumentada nos animais HbSS-Townes, tanto por imunomarcação quanto por expressão gênica Vegf (p = 0,0051) e Hif2 (p = 0,0387), indicando um microambiente retiniano hipóxico e pró-angiogênico. A análise de RNA-seq identificou 260 genes diferencialmente expressos (139 up e 121 down). A PCA e o heatmap revelaram perfis transcriptômicos nitidamente distintos entre os grupos, com assinaturas gênicas majoritariamente exclusivas. Dentre os genes mais relevantes, observou-se a regulação negativa de Serpina1e (FC = -1,69; p < 0,0001), Hba-a2 (FC = -2,23; p < 0,0001) e Hbb-bs (FC = -3,13; p = 0,10), com validação por RT-qPCR. Esses genes estão relacionados a processos de resposta ao estresse, regulação inflamatória e manutenção da integridade vascular. A menor expressão de Serpina1e sugere redução da sinalização via receptores ativados por protease, com possível desregulação inflamatória e vascular. A queda na expressão dos genes do complexo de hemoglobina pode estar relacionada à intensificação da hipóxia local. Em conjunto, os dados sugerem o eixo Serpina1e–hemoglobina como potencial modulador da fisiopatologia da RF, com papel relevante na desregulação vascular e na progressão do dano retiniano. Nossos resultados contribuem para a compreensão das manifestações oculares na DF e indicam novas perspectivas para intervenções terapêuticas direcionadas.