AVALIAÇÃO DO PERFIL ANTI-HEMOSTÁTICO E TOXICOLÓGICO DE DERIVADOS N-FENILUREIA COMO ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS PARA DOENÇAS TROMBÓTICAS

Os distúrbios trombóticos arteriais, são umas das principais causas de morbidade e mortalidade no mundo e envolvem a perda do equilíbrio hemostático. O tratamento para estas doenças baseia-se na utilização de fármacos inibidores da agregação plaquetária. No entanto, devido a limitações farmacocinéticas e farmacodinâmicas, reações adversas graves são verificadas em pacientes que fazem o uso de tais medicamentos. Dessa forma, faz-se necessária a criação e a identificação de novos compostos capazes de auxiliar na determinação de terapias antitrombóticas alternativas de menor risco e maior eficiência. Nesse contexto, nosso grupo sintetizou novos derivados N-fenilureia, a partir de modificações estruturais em derivados de tioureias que apresentaram melhores resultados em estudos anteriores. O objetivo deste trabalho é avaliar a atividade anti-hemostática e o perfil toxicológico de novos derivados N-fenilureia, a fim de estabelecer alternativas terapêuticas para distúrbios trombóticos. O perfil anti-hemostático dos derivados sintéticos, foi avaliado in vitro através dos ensaios de agregação plaquetária com diversos indutores, testes de Tempo de Protrombina (TP), Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPa) e Tempo de Trombina (TT). O perfil toxicológico in vitro foi analisado pelo teste de hemólise e pelo ensaio de viabilidade plaquetária através da quantificação da enzima Lactato Desidrogenase (LDH). O ensaio de agregação plaquetária ex vivo (n=6), foi realizado com derivado que apresentou o melhor perfil anti-hemostático e toxicológico in vitro, utilizando ratos Wistar. Todos os protocolos nesse projeto são amparados respectivamente pelo comitê de ética humano e animal. Em relação aos resultados obtidos na análise de agregação plaquetária in vitro, foi observado um perfil inibitório relevante para as vias do Ácido Araquidônico e Epinefrina. Nos testes realizados com ADP e Colágeno não foi observada atividade inibitória. A análise do IC50, revelou que os compostos CR100 (8 µM ± 0,1) e CR101B (8 µM ± 0,3) são os mais potentes da série avaliada. Os derivados não interferiram na via extrínseca, intrínseca e comum da coagulação, avaliadas pelos testes de TP, TTPa e TT, respectivamente. Todos os derivados não apresentaram perfil hemolítico, indicando mínima taxa de lise dos eritrócitos, com valores abaixo de (5%). A viabilidade plaquetária foi preservada, mantendo valores em até (10%) de liberação de LDH. Os resultados da agregação ex vivo, confirmaram a atividade antiagregante, e o derivado CR101B [0,03 mg/kg] (4,1±3,3%) apresentou os melhores resultados, se comparados a aspirina [1 mg/kg] (7,2±2,9%). Os estudos com os derivados N-fenilureia, indicam potente atividade antiagregante plaquetária e um perfil hemocompativel, o que torna possível a prospecção e o desenvolvimento de novas terapias para distúrbios trombóticos (CAAE:69660023.0.0000.5257; CEUA 081/24). CAPES, CNPq FAPERJ, UFRJ.