AÇÃO DOS MACROFÁGOS M2 NA PROGRESSÃO DO TUMOR E NA QUIMIORRESISTÊNCIA NO MIELOMA MÚLTIPLO

O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica caracterizada pela proliferação monoclonal de plasmócitos malignos no microambiente da medula óssea. Predominante em idosos, o MM apresenta elevada incidência e mortalidade em âmbito global. O microambiente tumoral (TME) do MM é formado por diversas populações celulares, destacando-se os macrófagos associados a tumores (TAMs), que correspondem a cerca de 50% da massa tumoral e estão diretamente envolvidos na progressão da doença e na resistência à quimioterapia. Os macrófagos M2, com perfil anti-inflamatório e pró-tumoral, promovem a evolução do MM por meio da indução de angiogênese, remodelação da matriz extracelular e imunossupressão. Além disso, contribuem para a sobrevivência das células malignas ao inibir a apoptose induzida por quimioterapia, evidenciando seu papel fundamental na progressão tumoral e na diminuição da eficácia dos tratamentos. Este trabalho visa revisar a literatura sobre a atuação dos macrófagos M2 na progressão tumoral e na quimiorresistência no mieloma múltiplo, destacando seus mecanismos de ação os quais são potenciais alvos terapêuticos. Para esta revisão bibliográfica, foram consultadas as bases ClinicalTrials, SciELO, PubMed®, National Library of Medicine (NIH) e ASH Publications (Revista Blood), com filtros aplicados para publicações entre 2009 e 2025. A busca utilizou os descritores “macrófagos”, “macrófagos associados a tumores”, “quimioterapia” e “mieloma múltiplo”, bem como suas versões em inglês. Foram incluídos estudos de revisão e experimentos laboratoriais que investigam as características do macrófago M2 e sua influência na progressão tumoral e na resistência a agentes quimioterápicos. Macrófagos associados a tumores (TAMs), originados de monócitos circulantes recrutados ao microambiente tumoral, diferenciam-se em fenótipo M1, pró-inflamatório e antitumoral, ou M2, anti-inflamatório e pró-tumoral. A ativação dos M2, mediada por IL-4, IL-10 e IL-13, resulta em supressão da resposta imune, produção de citocinas como IL-10 e VEGF, e baixa apresentação antigênica. Os M2 se subdividem em M2a, M2b, M2c e M2d, com funções específicas: M2a promove remodelação da matriz extracelular, angiogênese e invasão tumoral via secreção de proteases e interação com células-tronco mesenquimais; M2b regula resposta imune e favorece ambiente imunossupressor; M2c secreta VEGF e MMPs; M2d função estimuladora da angiogênese. No MM, os TAMs M2 conferem resistência à quimioterapia. Zheng et al. (2009) demonstraram que a presença de M2 no TME levam a maior resistência à apoptose comparados a monócitos normais, através do contato célula-célula. Sun et al. (2024) apresentaram que a IL-10 ativa via IL-10R/STAT3, suprimindo genes M1 e promovendo quimiorresistência; sua inibição reverteu resistência à lenalidomida. Guo et al. (2024) mostraram que TAMs M2 reprogramam o metabolismo lipídico das células do MM via SREBP1, aumentando resistência ao bortezomibe. Xu et al. (2019) revelaram que a CCL2 atrai monócitos e está envolvida com a polarização do M2. Também induz MCPIP1, que reduz apoptose induzida por drogas. Pacientes com alta infiltração de M2 apresentam pior resposta ao tratamento. Assim, os TAMs M2 criam um microambiente que promove crescimento tumoral, angiogênese e quimiorresistência. Estratégias que visem a reprogramação ou bloqueio desses macrófagos são promissoras, embora sejam necessárias mais pesquisas para detalhar seus mecanismos moleculares e otimizar terapias.