ESTUDO DE VARIANTES GENÉTICAS EM TPMT, NUDT15 E ITPA E SUA RELAÇÃO COM TOXICIDADE A TIOPURINAS EM CRIANÇAS COM LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA

A Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) é caracterizada pela proliferação acelerada de blastos na medula óssea, reduzindo a produção de células sanguíneas normais e levando ao acúmulo de células imaturas. O tratamento quimioterápico da LLA é crucial para alcançar a remissão e a cura desses pacientes. No entanto, alguns pacientes podem apresentar efeitos tóxicos como consequência de variações na metabolização da tiopurina, realizada pelas enzimas TPMT, NUDT15 e ITPA. No Brasil, há uma escassez de estudos que demonstrem a associação clínica entre a toxicidade medicamentosa no tratamento da LLA e variantes genéticas em genes relacionados ao metabolismo da tiopurina. Este estudo visa avaliar a toxicidade relacionada ao uso de tiopurinas em crianças com LLA, correlacionando-a com os polimorfismos nos genes TPMT (rs1142345, rs1800460 e rs1800462), NUDT15 (rs116855232) e ITPA (rs7270101). Foram incluídas amostras de pacientes pediátricos diagnosticados com LLA, tratados nos protocolos RELLA ou GBTLI 2021 e atendidas em 3 centros onco-hematológicos pediátricos brasileiros (Hospital Araújo Jorge ‒ HAJ/GO, Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira ‒ IMIP/PE e Hospital Amaral Carvalho ‒ HAC/SP). A genotipagem dos genes TPMT, NUDT15 e ITPA foi realizada por RT-qPCR utilizando ensaios de quantificação alélica. Os dados clínicos e genéticos foram analisados estatisticamente para associar os eventos de toxicidade ao genótipo. Entre os 289 indivíduos analisados, foram incluídas 84,4% LLA-B e 14,6% LLA-T, sendo 118 (40,8%) do sexo feminino e 171 (59,2%) do sexo masculino. Na análise genotípica, a frequência dos alelos variantes foi de 4,9% para TPMT rs1142345, 2,1% para rs1800460, 1,2% para rs1800462, 0,7% para NUDT15 rs116855232 e 12,7% para ITPA rs7270101. Com base na genotipagem de TPMT e NUDT15, os pacientes foram classificados nos fenótipos Metabolizador Normal (MN), Intermediário (MI) e Lento (ML), conforme diretrizes do Consórcio Internacional de Farmacogenética Clínica (CPIC). Diversas manifestações de toxicidade ao tratamento foram observadas, sendo a Neutropenia Febril (NF) uma das mais frequentes. Não foram encontradas associações estatisticamente significativas entre os genótipos de TPMT e NUDT15 e os sintomas de toxicidade. A análise do gene ITPA revelou associação significativa entre os genótipos com variante (A/C + C/C) e o risco aumentado de NF (OR = 3.03, 95% CI 1.76–5.21, p = 0.018). Dentre os 32 pacientes com fenótipos MI e ML, 19 iniciaram a fase de manutenção com a dose padrão de tiopurina. Por outro lado, dos 56 pacientes que iniciaram o tratamento com dose reduzida, apenas 13 eram MI ou ML. Contudo, 18 pacientes com fenótipo MI iniciaram o tratamento com dose usual e apresentaram diversos sintomas de toxicidade. Os ajustes de dose realizados ao longo do tratamento ocorreram somente pacientes com fenótipo MN. Os resultados sugerem que a adesão clínica ao resultado da genotipagem poderá ser importante para evitar manifestações de toxicidade ao longo do tratamento com tiopurinas. A associação significativa entre o SNP de ITPA e a NF é um dado inédito e ressalta a importância de considerar o potencial uso desse marcador na individualização do tratamento de nossas crianças. Este estudo reforça a relevância da farmacogenética na individualização da terapia em LLA pediátrica.