ANÁLISE METABOLÔMICA E SUA ASSOCIAÇÃO AO PROGNÓSTICO E À RESPOSTA TERAPÊUTICA DE PACIENTES COM LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

A leucemia mieloide aguda (LMA) é caracterizada pela expansão clonal de células progenitoras mieloides, resultante de alterações genéticas e moleculares complexas. A reprogramação do metabolismo, uma característica do câncer, destaca-se como um mecanismo essencial para sustentar a elevada demanda bioenergética e biossintética das células tumorais. Essa adaptação metabólica permite não apenas a sobrevivência e proliferação das células malignas, mas contribui para sua capacidade de evasão imunológica e resistência terapêutica. Neste contexto, a aplicação de abordagens metabolômicas tem se mostrado ferramentas valiosas na investigação dos mecanismos de patogênese e progressão de doenças. Avaliar as alterações no perfil metabólico de pacientes com leucemia mieloide aguda antes e após o início do tratamento. Foram incluídos 16 pacientes diagnosticados com LMA provenientes, do Hospital das Clínicas da UFMG. Foram realizadas coletas no momento do diagnóstico (T0) e três semanas após o início da terapia de indução (citarabina, daunorrubicina, dexametasona, hidroxiuréia) (T3). Os plasmas dos pacientes foram analisados no sistema Agilent HPLC 1260 Infinity II/Q-ToF - MS 6530. Os dados metabolômicos foram processados utilizando o XCMS online e as análises estatísticas foram realizadas no MetaboAnalyst. A anotação dos metabólitos foi realizada por meio da correspondência dos valores de m/z com entradas da base de dados da ferramenta online CEU Mass Mediator, considerando-se também a plausibilidade biológica e a distribuição isotópica. Foram selecionados metabólitos/classes discriminadores entre os tempos avaliados pela análise estatística univariada (FDR<0,05, FC>1,0) anotados como: esfingolipídeos, triglicerídeos, esteroides, LisoPC, que estão relacionados ao metabolismo de purinas e lipídios. Foi observada elevação destes metabólitos no tempo T0 (diagnóstico), o que está relacionado a elevada taxa de proliferação e demanda energética das células leucêmicas. Assim, a redução na intensidade destes após início da terapia, observada na maioria dos pacientes, indica eficácia do tratamento. Entretanto, verificou-se que a redução da intensidade destes metabólitos após início da terapia não foi efetiva em um grupo de indivíduos, sendo que destes 71% evoluíram para óbito e 57% eram portadores da mutação FLT3, marcador frequentemente associado a um prognóstico desfavorável. Com base nestes resultados, foi possível observar uma relação entre o perfil metabólico e o prognóstico da LMA. Pacientes com desfecho clínico favorável apresentaram redução na intensidade de metabólitos relacionados à proliferação celular descontrolada e biossíntese de macromoléculas essenciais, enquanto pacientes com prognóstico adverso, os níveis desses metabólitos permaneceram elevados após início do tratamento, indicando falha no controle da proliferação celular e permanência de célula leucêmicas. A presença da mutação no gene FLT3, frequentemente associada à maior agressividade e pior prognóstico, pode estar associada a persistência de um fenótipo metabólico resistente. Esses achados sugerem a presença de um possível mecanismo de resistência metabólica à quimioterapia, no qual vias biossintéticas e proliferativas se mantêm ativas mesmo após a indução terapêutica, o que reforça a importância da caracterização metabolômica como ferramenta complementar na estratificação de risco e no monitoramento terapêutico da LMA.