O IMPACTO DE MODIFICAÇÕES EM RNA MENSAGEIRO NA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia heterogênea que impacta a diferenciação da linhagem mieloide. A heterogeneidade da doença reside principalmente na diversidade molecular, citogenética e epigenética. Dentre os aspectos epigenéticos, mecanismos envolvendo a regulação da expressão gênica, especialmente os que impactam o mRNA, vêm sendo relacionados com a progressão do fenótipo leucêmico. Através do aumento ou diminuição de estabilidade dos seus alvos, modificações no mRNA podem ser decisivas na expressão de genes capazes de interferir no prognóstico do paciente. De maneira geral, essas modificações seguem a mesma nomenclatura e mecânica, onde existem proteínas responsáveis pela inserção, leitura e remoção de radicais metil ou acetil em bases nitrogenadas do mRNA. A modificação em mRNA mais bem descrita na LMA, chamada m6a (n6-metiladenosina), está relacionada principalmente a resistência terapêutica, metabolismo e apoptose, já possui mecanismos definidos. Entretanto, outros tipos de modificação, como m5c (n5-metilcitidina), ac4c (n4-acetilcitidina) e A-to-I (adenosina-inosina), cujas principais proteínas são, respectivamente, TET2, NAT10 e ADAR2, ainda não tem seu papel bem estabelecido no contexto da doença, sendo relevante reuni-las para avaliar seus impactos no fenótipo leucêmico. Este trabalho teve como objetivo compilar e descrever as principais modificações pós-transcricionais em mRNA associadas à LMA. Para isso, foi realizada uma revisão integrativa da literatura, com busca em bases de dados por artigos publicados a partir de 2016 nas plataformas PubMed e Scopus. A seleção envolveu descritores relacionados às modificações em mRNA e suas proteínas associadas, sempre combinados ao termo “LMA” com o operador “AND”. Foram selecionados apenas estudos com descrição específica dessas modificações no contexto da LMA, incluindo seus possíveis mecanismos de ação, totalizando 10 artigos. Observou-se que a TET2, relacionada à remoção da m5c, tem expressão reduzida em subtipos imaturos de LMA, dado que foi relacionado a um pior prognóstico. Sua deficiência estabiliza o mRNA do gene TSPAN13, responsável por ativar a via CXCR4/CXCL12, ligada à autorrenovação de células-tronco leucêmicas. No caso da acetilação ac4c, níveis elevados de NAT10 foram observados principalmente em pacientes com mutação em NPM1, sendo associados à menor sobrevida. O silenciamento de NAT10 reduziu a proliferação e aumentou a apoptose em modelos celulares, afetando a expressão de CDK2, CDK4, ciclina D1 e E e ativando vias pró- apoptóticas através do estresse no retículo endoplasmático. A modificação A-to-I possui um mecânica diferente das outras, pois consiste na troca de um radical metil por uma molécula de oxigênio numa base adenosina. Sua principal proteína efetora, ADAR2, mostrou expressão reduzida em leucemias CBF, sendo inibida pelo gene de fusão RUNX1- RUNX1T1. O aumento induzido de ADAR2 levou à edição de alvos como COG3 e COPA, genes envolvidos no tráfego entre Complexo de Golgi e Retículo Endoplasmático, reduzindo a proliferação e sugerindo efeito anti-leucêmico. Conclui-se que as modificações pós-transcricionais em mRNA mais relevantes na LMA estão relacionadas, em alguma medida, a vias de proliferação, metabolismo e diferenciação celular, com efeitos que variam conforme o alvo e a regulação das proteínas associadas. Embora os estudos analisem mecanismos isoladamente, destaca-se a importância de abordagens integradas para a completude da análise.