LMC COM MUTAÇÃO E459K RESISTENTE AO IMATINIBE E NILOTINIBE APRESENTANDO RMM APÓS 12 MESES DE TRATAMENTO COM PONATINIBE

A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa crônica clonal, caracterizada por leucocitose com desvio à esquerda, esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), resultante da translocação 9;22, gerando o gene BCR-ABL, que leva à produção da tirosina quinase responsável pela oncogênese da LMC. A supressão dessa proteína é o objetivo do tratamento. Homem de 50 anos, apresentava, desde 09/2017, emagrecimento de 20 kg e esplenomegalia. Durante a investigação laboratorial, foi evidenciada leucocitose com desvio à esquerda e cariótipo, com a presença do cromossomo Philadelphia, ou seja, LMC, sendo iniciado Imatinibe 400 mg/dia. Após 3 meses, praticamente sem resposta hematológica e BCR/ABL de 94%, sem falha de adesão e pesquisa de mutação do domínio quinase ABL negativa. Por essa refratariedade, a medicação foi trocada para Nilotinibe 800 mg/dia atingindo resposta molecular maior (RMM). Entretanto, após 5 anos de uso, com boa adesão, tornou-se novamente refratário, inicialmente com BCR/ABL aumentando gradativamente e chegando a 72,6% e em seguida com perda da resposta hematológica (leucocitose e plaquetose). Configurando alto risco de transformação para Leucemia Aguda. Dessa forma, foi aventada a hipótese de mutação, sendo encontrada a mutação E459K, que confere resistência ao tratamento com Imatinibe e provavelmente ao Nilotinibe. Por esse motivo, iniciou novo tratamento, desta vez com o Ponatinibe 45 mg/dia. O paciente seguiu em acompanhamento, com resposta hematológica completa e redução do BCR/ABL para 0,1% após 12 meses de tratamento, configurando RMM. Discussão: Os inibidores de tirosina-quinase (TKI) possuem como principal representante o Imatinibe. Entretanto, a resistência a esse medicamento pode ocorrer em até 30% dos pacientes. Nesse caso, a refratariedade foi constatada após 3 meses de terapêutica adequada. Fez-se necessária, então, a mudança para Nilotinibe e, com isso, o paciente apresentou RMM por 5 anos, até que tornou-se refratário novamente. Para avaliação da resistência, foi solicitado cariótipo e a pesquisa de mutações genéticas de ponto no gene BCR-ABL. Esta foi confirmada pela presença de mutação na porção E459K, localizada no Activation-loop (A-loop) do domínio quinase da proteína ABL, o que dificulta a ligação do Imatinibe ao sítio catalítico e mantém a proteína ativada e em seu estado oncogênico. O mesmo mecanismo provavelmente ocorre para o Nilotinibe. O Ponatinibe é um inibidor de tirosina-quinase de terceira geração, que foi aprovado principalmente para pacientes com a mutação T315I. Ele tem demonstrado eficácia contra mutações que afetam o A-loop, como a E459K, e em LMC resistentes a dois ou mais TKI, sendo assim a droga escolhida. Desde o início da nova medicação, o paciente apresentou ótima resposta e tolerância, permanecendo em RMM. O presente relato destaca os desafios clínicos no tratamento de casos refratários de LMC como nesse caso, com a mutação E459K, pouco conhecida e descrita na literatura. Pacientes que apresentam resistência aos TKI de primeira e segunda geração se beneficiam do uso do Ponatinibe, assim como o paciente do relato. Dessa forma, identificar mutações novas que contribuem para a resistência é fundamental para otimizar estratégias terapêuticas e melhorar os resultados terapêuticos.