GENÓTIPO DO F8 E DESFECHO DA IMUNOTOLERÂNCIA EM PESSOAS COM HEMOFILIA A E INIBIDORES: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA E METANÁLISE

Sabe-se que o risco de desenvolvimento de inibidores anti-Fator VIII (FVIII) tem relação com o genótipo do F8 na hemofilia A. No entanto, pouco é conhecido do impacto do genótipo do F8 no resultado da Imunotolerância (IT). Avaliar o impacto do genótipo do F8 no resultado da IT. Realizou-se uma busca estratégica nas bases de dados PubMed e Embase (Nov‒2024). Selecionaram-se as publicações descrevendo pessoas com hemofilia A (PwHA) e inibidores que tivessem sido tratadas com IT (população), além da relação entre o genótipo de F8 (exposição) com o desfecho. Incluíram-se estudos intervencionais e observacionais. Não houve restrição quanto a linguagem ou ano de publicação. Reorganizou-se genericamente a terminologia das mutações e os desfechos foram dicotomizados em sucesso (qualquer desfecho diferente de falha) e falha (não resposta ao FVIII). Na metanálise, avaliou-se o risco de sucesso da IT para um tipo de mutação em relação aos demais. Avaliou-se o risco de viés pela ferramenta Joanna Briggs Institute adaptada (CRD42023409106). Foram incluídas 20 publicações na revisão sistemática e 10 publicações na metanálise. Das 541 PwHA que concluíram IT, 160 (30%) falharam. Seis (60%) e 4 (40%) publicações foram classificadas como risco de viés muito baixo e baixo, respectivamente. A metanálise não identificou relação entre o sucesso do IT e as seguintes mutações: inversão do íntron 22 (9 estudos, 410 PwHA), nonsense (8 estudos, 531 PwHA), missense (5 estudos, 495 PwHA), frameshift (8 estudos, 521 PwHA), splicing (3 estudos, 469 PwHA) e desconhecida (5 estudos, 354 PcHA). A razão de chances (OR) de sucesso de IT associada à presença de deleção (6 estudos, 513 PwHA) foi de 0,19 (IC 95% [Intervalo de Confiança] 0,10‒0,39; I 2 = 0,0%, p = 0,7993). As limitações deste estudo foram a escassez de estudos publicados envolvendo os critérios de elegibilidade, os pequenos tamanhos populacionais comumente observados em estudos de doenças raras, o alto grau de heterogeneidade entre os estudos incluídos e o risco de viés. Os mecanismos fisiopatológicos para a associação observada entre a deleção de F8 com a falha da ITI ainda não foram esclarecidos, mas a variação estrutural da proteína FVIII pode nos dar uma visão. A identificação de fatores associados ao mau prognóstico da ITI, como genótipos F8 específicos, pode ajudar a reduzir intervenções fúteis, evitando custos desnecessários e carga emocional para pacientes e famílias. Conclue-se que as deleções foram associadas à falha da IT com baixa heterogeneidade e risco baixo/muito baixo de viés.