REPROGRAMAÇÃO TRANSCRICIONAL E IMUNOSSUPRESSÃO NA PROGRESSÃO DE NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS PH-NEGATIVAS PARA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

Neoplasias Mieloproliferativas Cromossomo Filadélfia negativas (NMPs Ph-) são distúrbios mieloides crônicos por mutações JAK-STAT. Podem progredir para Leucemia Mieloide Aguda Secundária (LMA), que apresenta transição agressiva com prognóstico severo. Compreender essa transição é crucial para diagnósticos e terapias eficazes. Identificar genes, vias de sinalização e subpopulações celulares envolvidos na progressão das NMPs Ph- para LMA secundária, por meio da reanálise de dados de bulk RNA-seq de PBMCs CD3- e CD19-, provenientes de FA Castro et al. (2024), contendo amostras pareadas de 12 pacientes antes e após a progressão. Diferente do estudo original, que focou em assinaturas de IFN e HSC, esta abordagem visa explorar de forma abrangente o conjunto de dados. O pipeline bioinformática incluiu: controle de qualidade (FastQC/Trimmomatic), alinhamento (STAR), construção da matriz de contagem (htseq-count), análise diferencial (DESeq2), análise de vias (GSEA e GO) e deconvolução celular com CIBERSORTx e LinDeconSeq utilizando assinaturas de LMA. A análise diferencial de expressão gênica revelou 1.281 genes diferencialmente expressos (DEGs) na transição para LMA, com predomínio de hipoexpressão (1.079 genes). A GSEA identificou uma única via significativamente ativada nas amostras pós-progresão: Atividade Reguladora de Nucleosídeo Trifosfatase, confere uma desregulação no processo de sinalização de proliferação, sobrevida e agressividade celular. Em contraste, uma supressão coordenada e abrangente de múltiplas vias relacionadas à imunidade e à interação com o microambiente foi observada após a progressão. Isso incluiu a inibição de receptores de detecção de perigo, quimiocinas e seus receptores, componentes de receptores humorais, efetores citotóxicos de NK, receptores de sinalização externa e moléculas de adesão. A deconvolução celular, embora sem significância estatística robusta, mostrou tendências biológicas coerentes: aumento de populações malignas e imaturas (progenitoras/promonócitos) e diminuição de monócitos e células NK maduras na fase LMA. Os achados deste estudo indicam que a progressão NMPs-LMA é impulsionada por uma reprogramação molecular complexa e multifacetada, conferindo às células leucêmicas uma dupla estratégia adaptativa essencial para sua patogênese e persistência. A reconfiguração transcricional, com predomínio de inibição, sublinha uma alteração fundamental nos programas genéticos celulares. O GSEA revelou que essa reprogramação é estratégica: por um lado, a via de nucleotídeos trifosfato e genes associados promovem a autonomia proliferativa da célula maligna. Por outro lado, há uma supressão agressiva e coordenada do sistema imune e de sua interação com o microambiente, permitindo evasão da vigilância e proliferação desimpedida. As tendências da deconvolução, embora sem significância estatística robusta, corroboram essa visão, indicando uma mudança para um perfil celular mais imaturo e maligno, com redução de células imunes maduras. Em suma, a LMA é caracterizada por essa reprogramação que confere autonomia de crescimento e favorece a evasão imune. Estes achados oferecem esclarecimentos valiosos para o desenvolvimento de biomarcadores de progressão e para a exploração de novas estratégias terapêuticas que visem reverter a imunossupressão ou interferir nas vias de autonomia proliferativa na LMA.