PRIMEIRO MAPA GENÔMICO COMPLETO DE LINFOMAS DE CÉLULAS T NO BRASIL: ASSINATURAS MUTACIONAIS EXCLUSIVAS E NOVOS ALVOS TERAPÊUTICOS

Linfomas T periféricos (LCTP) são neoplasias raras e heterogêneas, representando 10-15% dos linfomas não-Hodgkin, com desafios diagnósticos e prognósticos, especialmente nos subtipos nodais. Caracterizar o perfil genômico e as assinaturas mutacionais em subtipos de linfomas de células T, identificando alterações moleculares recorrentes, genes- chave associados à patogênese, e padrões mutacionais com potencial impacto diagnóstico e prognóstico. Este estudo pioneiro no Brasil e internacional realizou o sequenciamento completo do exoma (WES) de amostras FFPE de Linfomas de Células T (LCT), empregando tecnologia NGS (NovaSeq 6000, Illumina) e pipeline bioinformático DRAGEN, com anotação pelo ANNOVAR. Partindo de 6.387.939 variantes, filtros rigorosos baseados em qualidade, função, frequência, impacto e contexto biológico reduziram o conjunto para 38.858 variantes (retenção de 0,61%), distribuídas em 187 amostras, sendo: ALCL ALK+ (n = 15); ALCL ALK- (n = 30); PTCL SOE (n = 77); LTAI (n = 51); T/NK (n = 14). Distribuição por subtipo: O subtipo PTCL, SOE apresentou a maior carga mutacional (18.334 variantes; média de 258,2 por amostra), seguido por AITL (9.165 variantes; média 199,3) e ALCL:ALK- (4.860; média 180). A maioria das mutações localizou-se em regiões exônicas, predominando variações do tipo nonsynonymous SNV, com potencial impacto funcional direto na proteína. Genes mais mutados por subtipo: AITL: TTN, GATA3, MTHFD1L PTCL, SOE: MTHFD1L, TTN, BRINP3, EP300, e genes HLA (DRB1, DRB5) ALCL:ALK-: TTN, MTHFD1L, OBSCN, RHOA ALCL:ALK+: TTN, CSF3, FAT1, TRIO T/NK: *BIVM-ERCC5*, BRINP3, PEAK1 Variantes patogênicas (ClinVar): O PTCL, SOE exibiu maior complexidade genética (927 variantes patogênicas em 541 genes), seguido por AITL (500 variantes/365 genes) e ALCL:ALK- (264/229). Genes com mutações clinicamente significativas incluíram TP53, *BRCA1/2*, KRAS, EP300 e RHOA. Hotspots mutacionais: Foram identificadas 33.304 mutações compartilhadas entre subtipos, sendo 3.510 recorrentes em ≥2 amostras. Genes como MTHFD1L, BRINP3, CSF3, RHOA, GATA3 e *HLA-DRB1/DRB5* concentraram mutações de alta frequência. O PTCL, SOE destacou-se pela diversidade genética, incluindo mutações recorrentes em genes de remodelação da cromatina (EP300, KDM1B) e no complexo MHC. Achados exclusivos por subtipo: AITL: GATA3:p.P170Q (13,04%), *HLA-DQB1:p.R55L* e MFSD6L:p.S554L (8,69%) ALCL:ALK-: CSF3:p.S149C e TRIO:p.K2816R ALCL:ALK+: MTHFD1L (K414R, Y415C, G413V) e BRINP3 (Q268L, Q250L) PTCL, SOE: Maior variedade de mutações específicas, incluindo alterações em genes epigenéticos e reguladores do ciclo celular. Assinaturas mutacionais: SBS87 foi a assinatura dominante em todos os subtipos, sugerindo um papel central na patogênese, associada a rearranjos genômicos complexos. SBS1 (assinatura do envelhecimento) também teve presença marcante, indicando contribuição de mutações relacionadas à idade. Assinaturas ligadas a defeitos no reparo de DNA (SBS3, SBS6, SBS29) foram menos frequentes, mas mais presentes em casos com progressão da doença e óbito, sugerindo possível relevância prognóstica. Este trabalho estabelece o primeiro panorama genômico abrangente de LCT em amostras FFPE no Brasil, demonstrando a viabilidade de aplicar WES de alta cobertura em material desafiador e identificando assinaturas mutacionais relevantes. Os resultados fornecem bases para futuros biomarcadores diagnósticos e terapias personalizadas, com potencial impacto clínico na estratificação e tratamento de pacientes com LCT.