MECANISMOS DE ESTRESSE OXIDATIVO E SINALIZAÇÃO SLIT2/ROBO1 NA RETINOPATIA FALCIFORME: EVIDÊNCIAS EM MODELO HUMANIZADO HBSS-TOWNES

A retinopatia falciforme (RF) é uma das complicações oculares mais relevantes da anemia falciforme (AF), caracterizada por vaso-oclusão na microvasculatura retiniana, levando à isquemia, degeneração tecidual e neovascularização patológica, com risco de perda visual irreversível. A hipóxia crônica desencadeia estresse oxidativo e inflamação, promovendo a expressão de mediadores pró-angiogênicos, como o Fator de Crescimento do Endotélio Vascular (VEGF) e a ativação de enzimas antioxidantes, como o Superóxido Dismutase 2 (SOD2). Estudos também apontam o envolvimento da via Slit2/Robo1 na regulação da angiogênese em contextos de isquemia retiniana. Neste contexto, o presente estudo teve como objetivo investigar a expressão gênica da via Slit2/Robo1 e do Sod2 na fisiopatologia da RF, utilizando camundongos humanizados HbSS-Townes. Utilizamos fêmeas C57BL/6J (controles) e HbSS-Townes (N = 6/grupo), com 240 dias de idade. A função retiniana foi analisada por eletrorretinografia com o sistema UTAS-E3000. Foram avaliados parâmetros hematológicos e corpóreos. Após a caracterização fenotípica da AF e RF, o globo ocular foi coletado para avaliação morfológica retiniana através da coloração de hematoxilina e eosina. A imunohistoquímica foi utilizada para análise dos marcadores Hif2, Vegf, Slit2 e Robo1. As retinas foram isoladas para quantificação da expressão gênica por RT-qPCR dos genes Hif2, Vegf, Slit2, Robo1 e Sod2. O grupo HbSS-Townes apresentou sinais hematológicos e sistêmicos compatíveis com a AF, incluindo anemia, hemólise e esplenomegalia. A análise funcional da retina revelou redução nas amplitudes das ondas a e b no ERG, indicando disfunção visual. Alterações morfológicas foram evidenciadas por degeneração da camada nuclear interna e aumento da densidade vascular na camada de células ganglionares. A expressão gênica de Vegf (p = 0,0051) e Hif2 (p = 0,0387) indicando um microambiente retiniano hipóxico e pró-angiogênico. Adicionalmente, observou-se aumento na imunomarcação e expressão gênica de Slit2 (p = 0,0010) e Robo1 (p = 0,0465), além da superexpressão do gene Sod2 (p = 0,0139), sugerindo a ativação de vias relacionadas ao estresse oxidativo e à neovascularização patológica. Dessa forma, os dados apontam que o estresse oxidativo e a sinalização Slit2/Robo1 desempenham papéis relevantes na fisiopatologia da RF. A superexpressão do gene Sod2, associado à neutralização de espécies reativas de oxigênio, reforça seu papel como marcador de estresse oxidativo. Já a via Slit2/Robo1 pode contribuir para os mecanismos de neovascularização retiniana por modular a migração, proliferação e organização das células endoteliais, especialmente em contextos de hipóxia e estresse tecidual. Nossos resultados podem auxiliar na compreensão da fisiopatologia da RF e indicar possíveis alvos para intervenções terapêuticas.