ANÁLISE METABOLÔMICA ANTES E APÓS TERAPIA DE INDUÇÃO EM PACIENTES COM LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA

A leucemia linfoblástica aguda (LLA), tipo mais comum de leucemia na infância, é caracterizada pela expansão clonal blastos da linhagem linfoide. A terapia de indução promove alterações significativas no metabolismo lipídico, refletindo uma reprogramação metabólica das células leucêmicas em resposta ao tratamento. Estudos metabolômicos demonstram que, após o início da terapia, há mudanças nos níveis de fosfolipídios, esfingolipídios e ácidos graxos, que podem estar associadas à morte celular, diferenciação ou resistência das células remanescentes. Avaliar as alterações no metabolismo lipídico de pacientes com leucemia linfoblástica aguda antes e após o início da terapia de indução. Foi realizada análise metabolômica de 17 pacientes diagnosticados com LLA provenientes do Hospital das Clínicas da UFMG. Foram realizadas coletas no momento do diagnóstico (T0) e uma (T1), duas (T2) e três (T3) semanas após o início da terapia de indução (metotrexato, citarabina, dexametasona, daunorrubicina e vincristina). Os plasmas dos pacientes foram analisados no sistema Agilent HPLC 1260 Infinity II/Q-ToF - MS 6530. Os dados metabolômicos foram processados utilizando o XCMS Online, e as análises estatísticas foram conduzidas no MetaboAnalyst. A anotação dos metabólitos foi realizada por meio da correspondência dos valores de m/z com entradas da base de dados da ferramenta online CEU Mass Mediator, considerando-se também a plausibilidade biológica e a distribuição isotópica. Diversos features foram selecionados como discriminadores entre os tempos avaliados pelo VIP score do OPLS-DA e análise estatística univariada (FDR<0,05, FC>2,0). Na análise T0 vs. T1, foram selecionados 153 features, 112 com intensidade reduzida e 41 com intensidade elevada. Após duas semanas de tratamento (T2) observou-se alteração em 514 features, sendo 287 reduzidas e 227 elevados. Já no tempo (T3), 298 features estavam com intensidade alterada, 182 elevados e 116 reduzidos. Foram identificados 12, 42 e 49 metabólitos nos tempos T1, T2 e T3, respectivamente. Dentre estes observou-se redução na abundância de metabólitos pertencentes a classe de ácidos graxos, acilcarnitinas, ácidos hidroxieicosatetraenoicos e diversos fosfolipídeos após início do tratamento (T1, T2 e T3). N-acilamidas, lisofosfolipídeos, fosfatidilinositóis, glicerofosfoetanolamida, ácido fosfatídico, triglicerídeos estavam elevadas após a terapia. A diminuição desses compostos reflete a redução da atividade metabólica associada à biossíntese de membranas, sinalização inflamatória e geração de energia, processos intensamente ativados em células leucêmicas. Esses achados indicam que a terapia foi eficaz em interromper rotas metabólicas fundamentais para a sobrevivência e proliferação das células malignas, podendo estar associada à morte celular, diferenciação ou restauração parcial do metabolismo normal. Os resultados obtidos evidenciam que a terapia de indução na LLA induz alterações significativas no metabolismo lipídico, com redução na intensidade de metabólitos associados à proliferação celular, sinalização inflamatória e metabolismo energético. Essas modificações sugerem uma resposta metabólica das células leucêmicas ao tratamento, destacando o potencial dos perfis lipídicos como marcadores de resposta terapêutica e alvos para futuras intervenções.