TERAPIAS COMBINADAS EM MIELOMA MÚLTIPLO E LEUCEMIAS RESISTENTES: AVANÇOS E PERSPECTIVAS EM TRATAMENTOS PERSONALIZADOS

O mieloma múltiplo (MM) e as leucemias resistentes constituem um importante desafio terapêutico na hematologia moderna. Apesar de avanços significativos nas últimas décadas, a evolução natural dessas doenças ainda é marcada por recaídas frequentes e pelo desenvolvimento de resistência aos tratamentos disponíveis. O MM, uma neoplasia maligna das células plasmáticas, apresenta um curso clínico heterogêneo, com sobrevida global variável, mesmo em pacientes submetidos a regimes de alta intensidade. As leucemias resistentes, por sua vez frequentemente demonstram escape às terapias de primeira e segunda linha, motivando a busca por estratégias inovadoras. Nesse contexto, as terapias combinadas, integrando agentes com diferentes mecanismos de ação, têm emergido como alternativa promissora. Além disso, a personalização dos esquemas, baseada em biomarcadores moleculares e perfis genômicos, vem possibilitando um manejo mais preciso, alinhado aos princípios da medicina de precisão. Revisar e discutir os avanços recentes no uso de terapias combinadas no tratamento do mieloma múltiplo e de leucemias resistentes, destacando seu potencial na abordagem personalizada. Este estudo consiste em uma revisão narrativa da literatura. Foram realizadas buscas nas bases PubMed, Scopus e Web of Science entre janeiro de 2018 e julho de 2025, utilizando os descritores: multiple myeloma, drug resistance, leukemia, combination therapy, personalized medicine e precision oncology. Foram incluídos artigos originais, revisões sistemáticas e estudos clínicos relevantes publicados em inglês ou português. Estudos pré-clínicos foram considerados para análise mecanística. A resistência terapêutica no mieloma múltiplo (MM) e nas leucemias resistentes é multifatorial, envolvendo mutações (TP53, KRAS, NRAS, FLT3, IDH1/2), alterações epigenéticas e suporte do microambiente tumoral, que favorecem a sobrevivência e reduzem a eficácia dos tratamentos. A ativação de vias como NF-κB e a ação de citocinas (IL-6, TNF-α) aumentam a refratariedade. As terapias combinadas no MM evoluíram de dupletos para tripletos e quadrupletos (ex.: DRd, KRd, DVRd), integrando imunomoduladores, inibidores de proteassoma, corticosteroides e imunoterapias avançadas como CAR-T anti-BCMA e anticorpos biespecíficos. No tratamento de leucemias resistentes, destacam-se associações de inibidores de FLT3 com agentes hipometilantes (LMA) e imunoterapias combinadas anti-CD19 e anti-CD22 (LLA), além de CAR-T com inibidores de checkpoint. No futuro, IA e big data devem otimizar a escolha de combinações, apoiados por ensaios clínicos adaptativos. As pesquisas buscam integrar agentes epigenéticos, imunomoduladores de nova geração e drogas que modulam o microambiente, com atenção à mitigação de toxicidades e validação em estudos multicêntricos internacionais. As terapias combinadas representam uma das mais promissoras fronteiras no tratamento do mieloma múltiplo e das leucemias resistentes. Ao integrar agentes com mecanismos de ação distintos, é possível abordar simultaneamente múltiplas vias de resistência, aumentar as taxas de resposta e prolongar a sobrevida dos pacientes. Essa abordagem, embora mais complexa, se mostra superior à utilização de monoterapias em contextos de alta refratariedade.