AVALIAÇÃO DO PERFIL TRANSCRICIONAL DE PACIENTES COM LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA E MUTAÇÃO NO GENE TP53 COM BASE EM ÍNDICE DE IMATURIDADE CELULAR

Pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) e mutação no gene TP53 (TP53MUT) fazem parte de um grupo de prognóstico adverso de acordo com a estratificação de risco usada na doença, devido a um comprometimento na resposta terapêutica à quimioterapia, drogas alvo-específicas e Transplante de Medula Óssea (TMO) pela própria biologia da mutação. Entretanto, além dos critérios levados em consideração nessa estratificação, a sobrevida e resposta do paciente também pode ser impactada pelo status de diferenciação das células leucêmicas, já que um maior nível de imaturidade celular está relacionado a um pior prognóstico devido a processos de quiescência. Uma forma de acessar a maturidade celular é por índices de "stemness", como o LSC17, baseado na expressão de 17 genes e amplamente utilizado na prática clínica. Assim, este estudo objetivou avaliar diferenças nos perfis de maturidade e identificar comportamentos celulares distintos em pacientes de LMA com TP53MUT. Foram utilizados dados públicos da coorte BEATAML, selecionando pacientes com TP53MUT com dados de RNA-seq, totalizando 55 amostras. A aplicação do LSC17 consistiu na soma do produto entre a expressão de cada um dos genes e seus respectivos coeficientes, onde um alto índice se traduz como maior imaturidade. As amostras foram dicotomizadas em grupos de alto índice e baixo índice ("high e low") utilizando o pacote cutpointr do R. A sobrevida global dos grupos foi calculada por Kaplan-Meier e comparada pelo teste de log-rank, onde P < 5% foi considerado significativo. Para análise de expressão gênica diferencial, foi utilizada a função limma-voom do Galaxy. Para a análise de enriquecimento, aplicou-se o Gene Ontology (GO) e a análise de enriquecimento de conjuntos gênicos (GSEA). A análise de sobrevida global dos grupos mostra que o grupo high teve uma sobrevida maior em relação ao grupo low (p = 0.01), dado que contraria a hipótese de que maior imaturidade implica pior prognóstico. Para identificar mecanismos que expliquem esse dado, foram realizadas análises de expressão gênica diferencial e de enriquecimento, a fim de investigar vias e processos enriquecidos no grupo low. A expressão gênica diferencial retornou 657 genes diferencialmente expressos regulados positivamente e 1091 regulados negativamente. No GSEA, foi identificado que vias inflamatórias, ativação do sistema complemento, ativação de p53 e processos relacionados a rejeição de alotransplantes estavam enriquecidos positivamente no grupo low. O GO mostrou uma regulação positiva de processos relacionados a processamento e apresentação de antígeno. O enriquecimento da via p53, ligada à apoptose, e de vias que podem ativá-la, como complemento e inflamação, sugere tentativa de indução de morte celular. A regulação positiva de apresentação de antígeno também pode relacionar-se a cascatas inflamatórias. Contudo, a mutação TP53 inviabiliza sua função como fator de transcrição, interrompendo a sinalização e impedindo a apoptose. A perda desse estímulo pode induzir a falha no TMO, como sugere o aumento de vias de rejeição. Assim, o grupo low, apesar de mais maduro, apresentou pior sobrevida possivelmente por depender mais da via p53 disfuncional. Conclui-se que pacientes com perfis de maturidade distintos apresentaram diferença na sobrevida, bem como ativação de diferentes processos celulares que podem justificar essa diferença. Entretanto, investigações adicionais são necessárias para confirmar a hipótese e explorar implicações terapêuticas.