EFICÁCIA COMPARATIVA DOS INIBIDORES DE BTK DE PRIMEIRA, SEGUNDA GERAÇÃO E NÃO COVALENTES NO TRATAMENTO DA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA

A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B maduros e disfuncionais. A ativação do receptor de célula B (BCR) desencadeia sinais de proliferação e sobrevivência que sustentam o crescimento tumoral, com a Tirosina Quinase de Bruton (BTK) mediando a ativação intracelular subsequente. Diante disso, os inibidores de BTK (BTKi) interrompem essa via, promovendo apoptose e bloqueando a progressão da doença, oferecendo uma alternativa eficaz à quimioterapia. Comparar os diferentes BTKi quanto à eficácia e segurança no tratamento da LLC. Revisão sistemática conduzida até agosto/2025 conforme o protocolo PRISMA e registrada na PROSPERO (CRD420251118695). A busca por ensaios clínicos nas bases PubMed e CENTRAL com os descritores (“ BTK inhibitors ” AND “ Chronic Lymphocytic Leukemia ”) resultou em 175 artigos. Foram incluídos estudos em pacientes com LLC tratados com BTKi de primeira geração (ibrutinibe), segunda geração (zanubrutinibe, acalabrutinibe) ou não covalentes (pirtobrutinibe), isoladamente ou em combinação com outros agentes, com ou sem comparador ativo, que avaliaram taxa de resposta global (ORR), sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida global (OS) e segurança. Excluíram-se estudos com BTKi não aprovados para LLC e duplicados, totalizando 22 estudos para análise final. O ibrutinibe associado à bendamustina e rituximabe demonstrou aumento da ORR e prolongamento da PFS. Em pacientes sem tratamento prévio, sua combinação com rituximabe foi superior ao regime quimioterápico FCR (Fludarabina, Ciclofosfamida e Rituximabe), com PFS mediana não atingida, embora com maior incidência de eventos cardíacos graves. O uso de ibrutinibe e venetoclax com estratégia de tempo limitado guiada por Doença Residual Mínima (MRD) demonstrou alterações significativas na PFS e OS, com apenas 14% dos pacientes necessitando reintrodução da terapia, resultados comparáveis àqueles obtidos com ibrutinibe contínuo, mas com menor exposição e toxicidade. O zanubrutinibe proporcionou maior aumento da ORR e prolongamento da PFS, além de menos eventos de fibrilação atrial. O acalabrutinibe demonstrou eficácia em primeira linha, tanto isoladamente quanto com obinutuzumabe, superando a quimioimunoterapia em PFS e ORR, com boa tolerabilidade. O pirtobrutinibe apresentou PFS superior e menor toxicidade em pacientes refratários a BTKi covalentes, com ORR elevada mesmo na presença de mutações como C481S. Nesse contexto, o ibrutinibe é o marco inicial dessa estratégia, mas seu perfil de toxicidade limita o uso em idosos ou pacientes com comorbidades. Com isso, os BTKi de segunda geração aumentaram a seletividade pela BTK, reduzindo a inibição off-target e, consequentemente, eventos cardiovasculares, fator crucial em terapias prolongadas. Estratégias de MRD, especialmente em combinação com venetoclax, reduzem toxicidade cumulativa, custos e resistência, permitindo a suspensão segura do tratamento. Em cenários de resistência mediada por mutações no sítio C481S, o pirtobrutinibe demonstra eficácia preservada. A escolha do BTKi deve integrar perfil molecular, risco cardiovascular, toxicidade e histórico prévio. Portanto, os BTKi são eficazes no tratamento da LLC, com os de segunda geração demonstrando superioridade em efetividade e segurança frente aos de primeira. O uso dos não covalentes é promissor em pacientes refratários. Estratégias de combinação e suspensão guiada por MRD ampliam o controle terapêutico com menor toxicidade.