AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE DE DERIVADOS DE BENZILAMINAS COMO POTENCIAIS INIBIDORES DE HDAC EM MODELOS NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS

As histonas desacetilases (HDACs) são enzimas responsáveis pela remoção de grupos acetila das lisinas presentes em proteínas histonas que interagem com o DNA. O aumento de sua expressão está associado à redução da ativação de mecanismos de morte celular e diferenciação, favorecendo a manutenção de um fenótipo maligno. Evidências da literatura indicam que a superexpressão dessas enzimas em pacientes com leucemias está relacionada à resistência ao tratamento farmacológico e, consequentemente, ao aumento da taxa de recidiva da doença, ressaltando a necessidade de investigar novos alvos e estratégias terapêuticas. Investigar a atividade de derivados de benzilaminas como potenciais inibidores de HDAC em modelos neoplasias hematológicas. Foi utilizado um painel de células derivadas de neoplasias hematológicas (Jurkat [LLA-T], Namalwa [linfoma de Burkitt], SET-2 [NMP] e U937 [LMA]), tumores sólidos (A431 [pele], HCT116 [cólon], MDA-MB-231 [mama] e PC3 [próstata]) e células não neoplásicas (HaCaT [pele] e CCD-18Co [cólon]). Foram testados seis novos compostos (39, 40, 25, 38, 27R e 28S) com potencial atividade inibitória de HDACs, tendo o vorinostat (SAHA) como fármaco de referência. A viabilidade celular foi determinada pelo ensaio de MTT, e os valores de IC50 foram calculados por regressão não linear. A análise estatística foi realizada por ANOVA, seguida do pós-teste de Bonferroni, considerando-se significantes valores de p < 0,05. No painel inicial, os compostos derivados da estrutura do pan-inibidor vorinostat, modificados com grupamentos benzilamina, reduziram a viabilidade celular em concentrações submicromolares. Entre eles, o composto 27R apresentou a maior potência nas linhagens avaliadas (IC50: 0,13–2,35 μM), com destaque para maior seletividade e potência na linhagem Namalwa. Na linhagem Jurkat, o 27R também exibiu a melhor potência (0,14 μM), enquanto o composto 39 apresentou a menor (2,41 μM). No modelo de câncer de cólon (HCT116), as potências foram inferiores, com IC50 variando de 0,24 a 13,5 μM. No câncer de próstata (PC3), os valores oscilaram entre 1,69 e >50 μM, e no câncer de mama (MDA-MB-231) variaram de 1,01 a 33,5 μM. Nos modelos não neoplásicos (HaCaT e CCD-18Co), observaram-se valores de IC50 mais elevados em relação aos modelos tumorais (0,55–13,3 μM para HaCaT e 2,35–>50 μM para CCD- 18Co), sugerindo seletividade de alguns compostos para células neoplásicas. Os resultados iniciais indicam que o composto 27R foi o mais potente na redução da viabilidade celular entre os modelos avaliados. Sua atividade também foi confirmada em modelos de tumores sólidos, sugerindo potencial efeito em linhagens de relevância para o desenvolvimento de novos fármacos. Observou-se ainda melhor seletividade dos compostos para células neoplásicas em comparação aos modelos celulares não neoplásicas. De forma geral, os compostos desenvolvidos apresentaram respostas promissoras, justificando a continuidade das investigações. Ensaios adicionais estão em andamento para elucidar os mecanismos de morte celular envolvidos e identificar outros possíveis alvos farmacológicos, com especial atenção ao composto 27R, que demonstrou maior potência.