Ein neuer Malariawirkstoff hemmt die Proteinsynthese von <i>Plasmodium falciparum</i>
Zusammenfassung Die auftretenden Resistenzen gegenüber fast allen Klassen von Malariawirkstoffen erfordern, dass die Entwicklungspipeline von Malariamitteln dringlich mit neuen Chemotypen mit neuen Wirkmechanismen gefüllt werden muss. Wir haben eine neue Klasse von Antimalariawirkstoffen gefunden: die 2‐Hydroxyphenylbenzamide. Molekül 31 zeigt eine starke Wirkung gegen die Blutstadien und reifen Geschlechtsstadien von Plasmodium falciparum , derweil es für menschliche Zellen nicht toxisch ist. Eine Resistenzselektion mit 31 brachte eine bisher unbekannte Punktmutation im P. falciparum ‐Multidrug‐Resistance‐Protein‐1 Gen ( pfmdr1) hervor, die Resistenz gegen 31 verursacht, auch bestätigt nach Einführung durch die CRISPR/Cas9 Genschere. Es trat jedoch keine Kreuzresistenz gegenüber anderen Malariamitteln auf. Proteomikstudien deuteten darauf hin, dass die Wirkungsweise von 31 auf der direkten Bindung an zytosolische Ribosomen beruht, wodurch die Proteinsynthese im Parasiten gehemmt wird. Insgesamt ist Verbindung 31 ein vielversprechender Ausgangspunkt für die Entwicklung eines Malariamittels der nächsten Generation.
Authors
- Markus Fischer (ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7057-2309)
- Natalie Wiedemar (ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9470-4284)
- Anna Albisetti (ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7800-443X)
- Pascal Mäser (ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3122-1941)
- Mostafa M. Hamed (ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7374-6992)
- Hannes Hahne (ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3601-0051)
- Matthias Witschel
- Eleonora Diamanti (ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8392-5575)
- Armin Passecker (ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5970-3339)
- Patricia Bravo (ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5454-3826)
- Boris Illarionov (ORCID: https://orcid.org/0009-0007-8489-0651)
- Christin Gumpp
- Nicolas M. B. Brancucci (ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0655-3266)
- Matthias Rottmann (ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3840-0184)
- Anna K. H. Hirsch (ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8734-4663)
- Lorenzo Bizzarri (ORCID: https://orcid.org/0009-0003-7017-5770)
- Tobias Schehl
Institutions
- Swiss Tropical and Public Health Institute (CH)
- University of Basel (CH)
- MSH Medical School Hamburg – University of Applied Sciences and Medical University (DE)
- BASF (Germany) (DE)
- Lebanese French University (IQ)
- Hamburg Institut (Germany) (DE)
- Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland (DE)
- Leibniz-Institute for Food Systems Biology at the Technical University of Munich (DE)
- Robert Bosch (Germany) (DE)
Publication Details
- Journal
- Angewandte Chemie
- Published
- 2025-10-20
- DOI
- https://doi.org/10.1002/ange.202514085
- Primary Topic
- Malaria Research and Control
- Type
- article
- Field-Weighted Citation Impact
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