Nat10 regulates spermatogenesis: a new frontier in epigenetic transcriptomics research in reproductive biology

精子发生是男性生育力的核心，其维持依赖于精原细胞自我更新与分化之间的微妙平衡，由遗传和表观遗传网络协同调控。近年来，研究表明 RNA分子表观修饰是生殖细胞发育的重要调控因素，然而，过去几年内RNA修饰领域的研究主要集中的丰度较高的m6A修饰上，关于其他RNA修饰的生理功能与调控机制尚未完全阐明。2022年，浙大范衡宇团队在Nucleic Acids Research杂志上发表了题为“NAT10-mediated N4-Acetylcytidine Modification is Required for Meiosis Entry and Progression in Male Germ Cells”的研究论文。报道了NAT10介导的ac4C修饰在小鼠精原细胞分化以及减数分裂过程中的生理功能和调控机制。（https://doi.org/10.1093/nar/gkac594）。近日，中国科学技术大学鲍坚强课题组等联合在 Science Bulletin发表研究论文NAT10 primes a post-transcriptional repertoire essential for the maintenance of spermatogonial homeostasis，发现负责 N4-乙酰胞苷 (ac4C) 修饰的 RNA 乙酰转移酶 N-acetyltransferase 10 (Nat10) 是调控精原细胞稳态和男性生育力的关键因子，（https://doi.org/10.1016/j.scib.2025.01.021）。 Nat10 是精子发生中的一个关键调控因子 两项研究通过利用体内基因编辑小鼠模型（包括他莫昔芬诱导的 Nat10 敲除小鼠模型），揭示了 Nat10 在精子发生过程中对精原细胞增殖和分化，减数分裂进入以及减数分裂过程中的关键作用。Nat10 敲除小鼠表现出严重的生殖细胞发育缺陷，减数分裂进入障碍以及减数分裂过程缺陷，导致曲细精管空泡化，最终引发不育症。这些发现突出了 Nat10 在维持生殖系完整性方面的阶段特异性作用，为男性生殖生物学提供了新的见解。 解码 Nat10 的机制：表观组学的组合应用 通过综合应用多组学分析（包括 RNA-seq、ac4C-RIP-seq ，Ribosome profiling，HPLC-MS/MS，IP-MS），Dot-Blot和HPLC-MS/MS检测发现整体ac4C修饰水平在睾丸、卵巢、附睾中丰度较高，且ac4C整体修饰丰度在精子发生过程中逐渐降低。研究发现 Nat10 在与细胞周期调控相关的 mRNAs，如 Cyclin A2 (Ccna2) 和 (Dmrt1）上催化 ac4C 修饰。Nat10 的缺失会导致整体ac4C修饰水平降低，破坏关键基因mRNA上 ac4C 修饰的建立，导致这些 mRNA 稳定性和翻译效率的下降。此外，研究还发现 RNA 结合蛋白 Prrc2b 是可能的 ac4C 识别辅助因子，提示Nat10-Prrc2b 轴可能在精原细胞发育过程中发挥重要作用。 更广泛的意义与未来研究方向 两项研究发现 Nat10是雄性生殖细胞发育的核心调控因子，其潜在意义可能扩展至体细胞发育及癌症等疾病领域。研究还提出了一些引人深思的问题： • Nat10 介导的 ac4C 修饰如何与其他表观转录组学 marker 协同作用？mRNA上不同修饰之间是否存在crosstalk？ • 是否可以通过靶向 Nat10-Prrc2b 通路为男性不育症或肿瘤的治疗提供新方法？ • 开发高灵敏度、低起始量、单碱基分辨率的ac4C测序技术对于各个领域深入研究ac4C修饰在生理和病理情况下的动态变化以及调控机制至关重要。 • 尚不清楚NAT10是否能够直接结合到mRNA上催化ac4C形成，还是需要其他“Adaptor”结合到mRNA上来辅助NAT10催化mRNA产生ac4C修饰？ • 在各种RNA中发生的ac4C修饰是由何种蛋白去识别和阅读的，识别和阅读后通过何种机制影响生物体的生理功能？ • 生物体内是否存在ac4C特异性的主动去乙酰化机制来将已发生的ac4C修饰擦除？ac4C修饰的建立和擦除之间是否存在动态平衡，并且发挥何种生理功能？这些问题都有待深入研究。寻找ac4C修饰的“Adaptors”、“Readers”和“Erasers” 将是未来表观转录组研究领域的重点和热点。 通过将分子表观转录组学与精子发生的功能结果相结合，该研究不仅拓展了我们对 RNA 修饰的理解，还为未来探索其转化潜力奠定了基础。 结论 确认 Nat10 作为精原细胞稳态的主要调控因子，代表了生育研究中的一个范式转变。这项开创性的研究为将 RNA 修饰作为生物标志物和治疗靶点提供了新思路，为临床男性不育病因解析提供了新的诊断思路和理论基础。