A Ca2+ puff model based on integrodifferential equations

The calcium signalling system is important for many cellular processes within the human body. Signals are transmitted within the cell by releasing calcium (Ca <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:mmultiscripts><mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn> <mml:mo>+</mml:mo></mml:mrow> </mml:mmultiscripts> </mml:math> ) from the endoplasmic reticulum (ER) into the cytosol via clusters of Ca <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:mmultiscripts><mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn> <mml:mo>+</mml:mo></mml:mrow> </mml:mmultiscripts> </mml:math> channels. Mathematical models of Ca <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:mmultiscripts><mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn> <mml:mo>+</mml:mo></mml:mrow> </mml:mmultiscripts> </mml:math> release via inositol 1,4,5-trisphosphate receptors (IP₃R) are used to compute Ca <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:mmultiscripts><mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn> <mml:mo>+</mml:mo></mml:mrow> </mml:mmultiscripts> </mml:math> transients in regions that are difficult to measure directly. In particular, accounting for the data on Ca <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:mmultiscripts><mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn> <mml:mo>+</mml:mo></mml:mrow> </mml:mmultiscripts> </mml:math> puffs as stochastic Ca <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:mmultiscripts><mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn> <mml:mo>+</mml:mo></mml:mrow> </mml:mmultiscripts> </mml:math> release events in models remains challenging. Parameterising Markov models for representing the IP₃R with steady-state single channel data obtained at fixed combinations of the ligands Ca <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:mmultiscripts><mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn> <mml:mo>+</mml:mo></mml:mrow> </mml:mmultiscripts> </mml:math> and inositol-trisphosphate (IP₃) has previously been demonstrated to be insufficient. However, by extending an IP₃R model based on steady-state data with an integral term that incorporates the delayed response of the channel to varying Ca <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:mmultiscripts><mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn> <mml:mo>+</mml:mo></mml:mrow> </mml:mmultiscripts> </mml:math> concentrations we succeed in generating realistic Ca <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:mmultiscripts><mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn> <mml:mo>+</mml:mo></mml:mrow> </mml:mmultiscripts> </mml:math> puffs. By interpreting the integral term as a weighted average of Ca <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:mmultiscripts><mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow><mml:mn>2</mml:mn> <mml:mo>+</mml:mo></mml:mrow> </mml:mmultiscripts> </mml:math> concentrations that extend over a time interval of length <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><mml:mi>τ</mml:mi></mml:math> into the past we conclude that the IP₃R requires a certain amount of memory of past ligand concentrations.