Genetics of frontotemporal dementia

Ochorenie, ktoré dnes označujeme ako frontotemporálna demencia (FTD), prešlo od svojho prvého opisu Arnoldom Pickom a neskôr Aloisom Alzheimerom cez prvé klinicko-patologické kritériá, ktoré predstavili David Neary a David Mann, až po jeho dnešné nomenklatúrne vnímanie ako komplexnej klinicko-patologickej entity zložitým vývojom. V súčasnosti je frontotemporálna lobárna degenerácia vnímaná ako heterogénny syndróm spôsobený progresívnou degeneráciou frontálnych a temporálnych lalokov mozgu. Klinicky sa môže prejaviť ako tri syndrómy frontotemporálnej demencie (behaviorálny variant FTD, progresívna non-fluentná afázia a sémantická demencia), ale aj ako tzv. "overlap" syndrómy zahŕňajúce kortikobazálnu degeneráciu a progresívnu supranukleárnu obrnu. Jej výskyt je asi 10 % spomedzi všetkých demencií a 40 % spomedzi demencií so začiatkom medzi 45. a 65. rokom života. Klinická manifestácia jednotlivých subtypov sa líši, spoločným menovateľom sú poruchy správania a postihnutie fatických, gnostických a exekutívnych funkcií. V porovnaní s Alzheimerovou chorobou má spravidla skorší vek nástupu, rýchlejší priebeh a devastujúcejšie postihnutie jednotlivých kognitívnych domén. Okrem toho je frontotemporálna demencia klinicky, histopatologicky aj geneticky heterogénnejšou jednotkou ako AD. FTD má podľa súčasných poznatkov 30-50 % heritabilitu. Hlavnými zúčastnenými génmi sú MAPT, C9orf72 a GRN. Zriedkavejšie postihnutými génmi sú VCP, TDP-43, FUS a CHMP2B. Hranica medzi jasne kauzálnymi génmi (MAPT, GRN) a génmi susceptibility (C9ORF72, TARDP, FUS) je menej ostrá a slabšie definovaná. V našom článku sa zameriavame na genetiku FTD a klinicko-geneticko-patologické korelácie. Rovnako sa snažíme priniesť plastický obraz o tom, ako jednotlivé mutácie ovplyvňujú molekulárne mechanizmy neurodegenerácie.